Anti-CD19 chimära antigenreceptor T-celler för behandling av återfallande eller refraktärt icke-Hodgkin-lymfom

Inklusionskriterier:

1. Patienter måste ha diagnosen återfall eller refraktär B-cell NHL:

   • DLBCL, mantelcell, follikulärt lymfom, lymfoplasmacytiskt lymfom, litet lymfocytiskt lymfom, primärt mediastinalt B-cellslymfom, Burkitt lymfom, transformerat lymfom.

     • Patienter med litet lymfocytiskt lymfom (SLL) måste ha utvecklats efter minst 2 tidigare behandlingar och tidigare behandling med eller intolerans av både ibrutinib och venetoclax.
     • Patienter med DLBCL, primärt mediastinalt B-cellslymfom, Burkitt-lymfom och transformerat lymfom måste ha återfallit eller misslyckats med att svara på >= 2 tidigare rader av multiagent kemoimmunterapi med tidigare exponering för både ett anti-CD20-antikroppsmedel och ett antracyklin.
     • Patienter med indolent lymfom (follikulärt lymfom och lymfoplasmacytiskt lymfom) måste ha återfall efter eller varit refraktära mot >=2 tidigare rader av multi-agens kemoimmunterapi inklusive tidigare exponering för rituximab och minst 2 andra kemoterapimedel.
     • För patienter med mantelcellslymfom kan tidigare behandlingslinjer inkludera multiagenskemoterapi inklusive alkyleringsmedel eller antracyklin- och anti-CD20-antikroppsterapi och Brutons tyrosinkinas-hämmare (BTK)-hämmare.
   • Positron Emission Tomography (PET) -positiv sjukdom enligt "Rekommendationer för initial utvärdering, stadieindelning och responsbedömning av Hodgkin och Non-Hodgkin lymfom: Lugano-klassificeringen"

   • Minst ett av följande:

     • Primärt refraktärt eller tidigt återfall (första remission < 12 månader) och inte kvalificerad för stamcellstransplantation
     • Återfall eller refraktär sjukdom efter två eller flera rader av systemisk terapi
   • Ingen signifikant cirkulerande sjukdom, definierad som ett förhöjt totallymfocytantal över ULN på grund av närvaron av maligna celler.
2. CD19-positiv genom antingen immunhistokemi eller flödescytometrianalys på vilken biopsi som helst. Om tidigare anti-CD19-terapi har administrerats måste CD19-positiviteten återupprättas på den senaste biopsi.
3. Ålder >=18 år vid tidpunkten för samtycke
4. Absolut antal lymfocyter > 100/ (mikroliter)
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus < 2

6. Adekvat organfunktion, definierad som:

   • Tillräcklig benmärgsfunktion för aferes och lymfodpletterande kemoterapi

     • Hemoglobin (Hgb) >8 gram per deciliter (gm/dl) (transfusioner tillåtna)
     • Trombocyter >50 000/mikroliter (uL) (transfusioner tillåtna)
     • Absolut neutrofilantal (ANC) > 500/ul
   • Alaninaminotransferas (ALT)/aspartataminotransferas (ASAT) < 3 x institutionell övre normalgräns (ULN) och total bilirubin < 1,5 mg/dl x institutionell ULN, förutom med Gilberts syndrom
   • Serumkreatinin < 2 x institutionell ULN
   • Adekvat hjärtfunktion, definierad som vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) > 40 % bedömd med ekokardiogram eller multipel upptagsstyrd förvärv (MUGA) inom 3 månader efter screening. Upprepade tester kan förekomma efter utredarens gottfinnande.
7. Tillräcklig vaskulär tillgång för leukaferesingrepp (antingen perifer linje eller kirurgiskt placerad linje).
8. Kvinnor i fertil ålder (definieras som alla kvinnor som är fysiologiskt kapabla att bli gravida) måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest OCH samtycka till att använda högeffektiva preventivmetoder i 1 år efter den sista dosen av antiCD19 CAR-T-celler
9. Män som har partners i fertil ålder måste gå med på att använda en effektiv preventivmetod
10. Förmåga att förstå ett skriftligt informerat samtycke och viljan att underteckna det.

Exklusions kriterier:

1. Autolog transplantation inom 6 veckor efter planerad CAR-T-cellinfusion
2. Mottagare av tidigare CAR-T-cellterapi riktad mot CD19 utanför detta protokoll
3. Aktiv annan malignitet, annan än icke-melanom hudcancer, karcinom in situ (t.ex. livmoderhalsen, urinblåsan eller bröstet).
4. HIV seropositivitet
5. Serologisk status som återspeglar aktiv hepatit B- eller C-infektion. Patienter som är positiva för hepatit B-kärnantikropp, hepatit B-ytantigen (HBsAg) eller hepatit C-antikropp måste ha en negativ polymeraskedjereaktion (PCR) före inskrivning. (PCR-positiva patienter kommer att exkluderas.)
6. Patienter med okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive men inte begränsat till pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kongestiv hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi, lungavvikelser eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven.
7. Gravida eller ammande kvinnor är uteslutna från denna studie eftersom CAR-T-cellterapi kan vara associerad med risken för teratogena eller abortframkallande effekter. Eftersom det finns en okänd, men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till moderns behandling med CAR-T-celler, bör amning avbrytas. Dessa potentiella risker kan även gälla andra medel som används i denna studie. OBS: Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest.
8. Patienter med anamnes på kliniskt relevant patologi i det centrala nervsystemet (CNS) såsom epilepsi, krampanfall, pares, afasi, okontrollerad cerebrovaskulär sjukdom, svåra hjärnskador, demens och Parkinsons sjukdom.
9. Historik av autoimmun sjukdom (t.ex. reumatoid artrit, systemisk lupus erythematosus) med behov av immunsuppressiv medicin inom 6 månader.
10. Kroppsvikt <40 kg (kg)

Kvalificering för infusion av undersökningsprodukt:

Försökspersonerna kommer att genomgå en utvärdering av behörighet dag 1 före infusion av anti-CD19 CAR-T-cellprodukt. Detta behörighetskriterium kommer att inkludera inkluderings- och uteslutningskriterierna som krävs för registrering med följande undantag och tillägg:

1. Inga signifikanta laboratorieavvikelser. Avvikelser i laboratorieresultat som inte anses vara kliniskt signifikanta av huvudforskaren OCH är inte resultatet av en påvisad aktiv infektion eller ett aktivt tillstånd i centrala nervsystemet.
2. ECOG-prestandastatus < 2
3. Inga tecken på okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive men inte begränsat till pågående eller aktiv infektion, inflammatoriskt svar, symtomatisk kongestiv hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi, lungavvikelser eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer.
4. Inga nya neurologiska symtom som tyder på ett aktivt tillstånd i centrala nervsystemet eller okontrollerad CNS-inblandning av lymfom.
5. Ingen kortikosteroidanvändning inom 7 dagar före infusion (med undantag för medel som används för att förebygga kräkningar under lymfodpletiv kemoterapi).