Células T receptoras de antígeno quimérico anti-CD19 para el tratamiento del linfoma no Hodgkin en recaída o refractario

Criterios de inclusión:

1. Los pacientes deben tener un diagnóstico de LNH de células B en recaída o refractario:

   • DLBCL, células del manto, linfoma folicular, linfoma linfoplasmocitario, linfoma linfocítico pequeño, linfoma primario de células B del mediastino, linfoma de Burkitt, linfoma transformado.

     • Los sujetos con linfoma linfocítico pequeño (SLL) deben haber progresado después de al menos 2 terapias previas y tratamiento previo con ibrutinib y venetoclax o intolerancia a ambos.
     • Los sujetos con DLBCL, linfoma primario de células B del mediastino, linfoma de Burkitt y linfoma transformado deben haber recaído o no haber respondido a >= 2 líneas previas de quimioinmunoterapia multifarmacológica con exposición previa tanto a un agente de anticuerpos anti-CD20 como a una antraciclina.
     • Los sujetos con linfomas indolentes (linfoma folicular y linfoma linfoplasmacítico) deben haber recaído o haber sido refractarios a >= 2 líneas anteriores de quimioinmunoterapia con múltiples agentes, incluida la exposición previa a rituximab y al menos a otros 2 agentes de quimioterapia.
     • Para los sujetos con linfoma de células del manto, las líneas de terapia anteriores pueden incluir quimioterapia con múltiples agentes, incluido un agente alquilante o antraciclina y terapia con anticuerpos anti CD20 y terapia con inhibidores de la tirosina quinasa (BTK) de Bruton.
   • Tomografía por emisión de positrones (PET): enfermedad positiva de acuerdo con las "Recomendaciones para la evaluación inicial, la estadificación y la evaluación de la respuesta del linfoma de Hodgkin y no Hodgkin: la clasificación de Lugano"

   • Al menos uno de los siguientes:

     • Recaída primaria refractaria o temprana (primera remisión < 12 meses) y no elegible para trasplante de células madre
     • Enfermedad recidivante o refractaria después de dos o más líneas de terapia sistémica
   • Sin enfermedad circulante significativa, definida como un recuento elevado de linfocitos totales por encima del ULN debido a la presencia de células malignas.
2. CD19 positivo por inmunohistoquímica o análisis de citometría de flujo en cualquier biopsia. Si se ha administrado una terapia anti-CD19 previa, se debe restablecer la positividad de CD19 en la biopsia más reciente.
3. Edad >=18 años en el momento del consentimiento
4. Recuento absoluto de linfocitos > 100/ (microlitro)
5. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) < 2

6. Función adecuada del órgano, definida como:

   • Función adecuada de la médula ósea para aféresis y quimioterapia de depleción de linfocitos

     • Hemoglobina (Hgb) >8 gramos por decilitro (gm/dl) (transfusiones permitidas)
     • Plaquetas >50.000/microlitro (uL) (transfusiones permitidas)
     • Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) > 500/uL
   • Alanina aminotransferasa (ALT)/aspartato aminotransferasa (AST) < 3 x límite superior normal institucional (ULN) y bilirrubina total < 1,5 mg/dl x ULN institucional, excepto con el síndrome de Gilbert
   • Creatinina sérica < 2 x el ULN institucional
   • Función cardíaca adecuada, definida como fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) > 40 % evaluada mediante ecocardiograma o adquisición gatillada de captación múltiple (MUGA) dentro de los 3 meses posteriores a la selección. La repetición de la prueba puede ocurrir a discreción del investigador.
7. Acceso vascular adecuado para el procedimiento de leucaféresis (ya sea línea periférica o línea colocada quirúrgicamente).
8. Las mujeres en edad fértil (definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas) deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa Y aceptar usar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante 1 año después de la última dosis de células CAR-T antiCD19
9. Los hombres que tienen parejas en edad fértil deben aceptar usar un método anticonceptivo de barrera eficaz
10. Capacidad para comprender un documento de consentimiento informado por escrito y la voluntad de firmarlo.

Criterio de exclusión:

1. Trasplante autólogo dentro de las 6 semanas de la infusión planificada de células CAR-T
2. Receptor de terapia previa con células CAR-T dirigida a CD19 fuera de este protocolo
3. Otras neoplasias malignas activas, que no sean cáncer de piel no melanoma, carcinoma in situ (p. ej., cuello uterino, vejiga o mama).
4. seropositividad al VIH
5. Estado serológico que refleja una infección activa por hepatitis B o C. Los pacientes que son positivos para el anticuerpo central de la hepatitis B, el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) o el anticuerpo de la hepatitis C deben tener una reacción en cadena de la polimerasa (PCR) negativa antes de la inscripción. (Se excluirán los pacientes positivos por PCR).
6. Sujetos con enfermedades intercurrentes no controladas, incluidas, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, anomalías pulmonares o enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
7. Las mujeres embarazadas o lactantes están excluidas de este estudio porque la terapia con células CAR-T puede estar asociada con el potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido, pero potencial, de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con células CAR-T, se debe interrumpir la lactancia. Estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio. NOTA: Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa.
8. Pacientes con antecedentes de patología del sistema nervioso central (SNC) clínicamente relevante, como epilepsia, trastornos convulsivos, paresia, afasia, enfermedad cerebrovascular no controlada, lesiones cerebrales graves, demencia y enfermedad de Parkinson.
9. Antecedentes de enfermedad autoinmune (p. ej., artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico) con necesidad de medicación inmunosupresora en los últimos 6 meses.
10. Peso corporal <40 kilogramos (kg)

Elegibilidad para la infusión del producto en investigación:

Los sujetos se someterán a una evaluación de elegibilidad el día 1 antes de la infusión del producto de células CAR-T anti-CD19. Este criterio de elegibilidad incluirá los criterios de inclusión y exclusión requeridos para la inscripción con las siguientes excepciones y adiciones:

1. Sin alteraciones de laboratorio significativas. Anomalías en los resultados de laboratorio que el investigador principal considera que no son clínicamente significativas Y no son el resultado de una infección activa demostrada o una afección activa del sistema nervioso central.
2. Estado funcional ECOG < 2
3. No hay evidencia de enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otros, infección en curso o activa, respuesta inflamatoria, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, anomalías pulmonares o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales.
4. No hay nuevos síntomas neurológicos que sugieran una afección activa del sistema nervioso central o una afectación descontrolada del SNC por linfoma.
5. Sin uso de corticosteroides dentro de los 7 días previos a la infusión (con excepción de los agentes utilizados para la prevención de la emesis durante la quimioterapia linfodepletiva).