Anti-CD19 kiméra antigénreceptor T-sejtek a visszaeső vagy refrakter non-Hodgkin limfóma kezelésére

Bevételi kritériumok:

1. A betegeknél relapszusos vagy refrakter B-sejtes NHL-t kell diagnosztizálni:

   • DLBCL, köpenysejt, follikuláris limfóma, limfoplazmacitikus limfóma, kis limfocitás limfóma, elsődleges mediastinalis B-sejtes limfóma, Burkitt limfóma, transzformált limfóma.

     • A kis limfocitikus limfómában (SLL) szenvedő alanyoknak legalább 2 korábbi terápia és ibrutinib- és venetoklax-kezelés vagy mindketten intolerancia után előrehaladottnak kell lenniük.
     • A DLBCL-ben, primer mediastinalis B-sejtes limfómában, Burkitt limfómában és transzformált limfómában szenvedő alanyok legalább 2 korábbi többszeres kemoimmunterápiás vonalra kiújultak, vagy nem reagáltak a korábbi CD20-ellenes antitest-anyaggal és antraciklinnel is.
     • Az indolens limfómában (follikuláris limfómában és limfoplazmacitás limfómában) szenvedő alanyok több mint 2 korábbi többszeres kemoimmunterápia után kiújultak, vagy refrakternek kellett lenniük, beleértve a rituximab és legalább 2 másik kemoterápiás szerrel való előzetes expozíciót.
     • A köpenysejtes limfómában szenvedő betegeknél a korábbi terápiás vonalak magukban foglalhatják a többszeres kemoterápiát, beleértve az alkilezőszert vagy antraciklint, valamint az anti-CD20 antitest-terápiát és a Bruton-féle tirozin-kináz (BTK) gátló terápiát.
   • Pozitron emissziós tomográfia (PET) - pozitív betegség a "A Hodgkin és a non-Hodgkin limfóma kezdeti értékelésére, stádiumba lépésére és válaszértékelésére vonatkozó ajánlások: Luganói osztályozás" szerint.

   • Az alábbiak közül legalább egy:

     • Elsődlegesen refrakter vagy korai relapszus (első remisszió < 12 hónap), és nem alkalmas őssejt-transzplantációra
     • Kiújult vagy refrakter betegség két vagy több sor szisztémás terápia után
   • Nincs szignifikáns keringési betegség, a rosszindulatú sejtek jelenléte miatt megemelkedett limfocitaszám az ULN felett.
2. CD19 pozitív akár immunhisztokémiai, akár áramlási citometriai analízissel bármely biopszián. Ha korábban anti-CD19 terápiát alkalmaztak, a CD19 pozitivitást a legutóbbi biopszián újra meg kell állapítani.
3. Életkor >=18 év a beleegyezés időpontjában
4. Abszolút limfocitaszám > 100/ (mikroliter)
5. Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítményállapota < 2

6. Megfelelő szervi működés, a következőképpen definiálva:

   • Megfelelő csontvelő-funkció az aferézishez és a limfodepletáló kemoterápiához

     • Hemoglobin (Hgb) >8 gramm deciliterenként (gm/dl) (transzfúzió megengedett)
     • Vérlemezkék >50 000/mikroliter (uL) (transzfúzió megengedett)
     • Abszolút neutrofilszám (ANC) > 500/uL
   • Alanin-aminotranszferáz (ALT)/aszpartát-aminotranszferáz (AST) < a normál intézményi felső határának (ULN) 3-szorosa és az összbilirubin < 1,5 mg/dl x intézményi ULN, kivéve Gilbert-szindrómát
   • A szérum kreatinin értéke az intézményi felső határ 2-szerese
   • Megfelelő szívműködés, mint a bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) > 40% echocardiogram vagy multiple uptake gated collection (MUGA) alapján a szűrést követő 3 hónapon belül. A vizsgálat megismétlése a vizsgáló belátása szerint történhet.
7. Megfelelő érrendszeri hozzáférés a leukaferézis eljáráshoz (akár perifériás vonal, akár sebészetileg elhelyezett vonal).
8. A fogamzóképes korú nőknek (amelyek fiziológiásan teherbe eshetnek) negatív szérum- vagy vizelet-terhességi teszttel kell rendelkezniük, ÉS el kell fogadniuk, hogy rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszereket alkalmaznak az utolsó antiCD19 CAR-T-sejtek adagját követő 1 évig.
9. Azoknak a férfiaknak, akiknek fogamzóképes korú partnerük van, bele kell állniuk a hatékony fogamzásgátlási módszer használatába
10. Képes megérteni az írásos beleegyező nyilatkozatot, és hajlandó az aláírására.

Kizárási kritériumok:

1. Autológ transzplantáció a tervezett CAR-T sejt infúziót követő 6 héten belül
2. Korábbi, ezen protokollon kívüli CD19-et célzó CAR-T sejtes kezelésben részesült
3. Aktív egyéb rosszindulatú daganatok, kivéve a nem melanómás bőrrákot, in situ carcinomát (például méhnyak-, hólyag- vagy emlőrák).
4. HIV szeropozitivitás
5. Aktív hepatitis B vagy C fertőzést tükröző szerológiai állapot. A hepatitis B core antitestre, hepatitis B felszíni antigénre (HBsAg) vagy hepatitis C antitestre pozitív betegeknek negatív polimeráz láncreakcióval (PCR) kell rendelkezniük a felvétel előtt. (A PCR-pozitív betegeket kizárjuk.)
6. Kontrollálatlan interkurrens betegségben szenvedő alanyok, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart, a tüdőrendellenességeket vagy a pszichiátriai betegségeket/szociális helyzeteket, amelyek korlátozzák a vizsgálati követelményeknek való megfelelést.
7. A terhes vagy szoptató nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mivel a CAR-T sejtterápia teratogén vagy abortív hatások lehetőségével járhat. Mivel a szoptatott csecsemőknél fennáll a nemkívánatos események ismeretlen, de potenciális kockázata az anya CAR-T sejtekkel történő kezeléséből adódóan, a szoptatást fel kell függeszteni. Ezek a lehetséges kockázatok a vizsgálatban használt egyéb szerekre is vonatkozhatnak. MEGJEGYZÉS: A fogamzóképes korú nőknek negatív szérum- vagy vizelet terhességi teszttel kell rendelkezniük.
8. Olyan betegek, akiknek a kórtörténetében klinikailag jelentős központi idegrendszeri (CNS) patológia szerepel, például epilepszia, görcsrohamok, parézis, afázia, kontrollálatlan agyi érbetegség, súlyos agysérülés, demencia és Parkinson-kór.
9. Az anamnézisben szereplő autoimmun betegség (pl. rheumatoid arthritis, szisztémás lupus erythematosus) 6 hónapon belül immunszuppresszív gyógyszeres kezelés szükségességével.
10. Testtömeg <40 kilogramm (kg)

Vizsgálati termék infúzióra való jogosultság:

Az alanyok alkalmasságát az anti-CD19 CAR-T sejt termék infúziója előtti 1. napon értékelik. Ez a jogosultsági feltétel tartalmazza a beiratkozáshoz szükséges felvételi és kizárási feltételeket a következő kivételekkel és kiegészítésekkel:

1. Nincsenek jelentős laboratóriumi eltérések. A laboratóriumi eredményekben a vezető kutató által klinikailag nem szignifikánsnak ítélt eltérések ÉS nem kimutatott aktív fertőzés vagy aktív központi idegrendszeri állapot következményei.
2. ECOG teljesítményállapot < 2
3. Nincs bizonyíték kontrollálatlan interkurrens betegségre, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, gyulladásos választ, tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, instabil angina pectorist, szívritmuszavart, tüdőrendellenességeket vagy pszichiátriai betegségeket/társas helyzeteket.
4. Nincsenek új neurológiai tünetek, amelyek aktív központi idegrendszeri állapotra vagy limfóma által okozott ellenőrizetlen központi idegrendszeri érintettségre utalnának.
5. Kortikoszteroidok alkalmazása tilos az infúziót megelőző 7 napon belül (kivéve a limfodepletív kemoterápia során a hányás megelőzésére használt szerek).