Cellule T del recettore dell'antigene chimerico anti-CD19 per il trattamento del linfoma non Hodgkin recidivato o refrattario

Criterio di inclusione:

1. I pazienti devono avere una diagnosi di NHL a cellule B recidivato o refrattario:

   • DLBCL, cellule del mantello, linfoma follicolare, linfoma linfoplasmocitico, piccolo linfoma linfocitico, linfoma a cellule B del mediastino primario, linfoma di Burkitt, linfoma trasformato.

     • I soggetti con piccolo linfoma linfocitico (SLL) devono essere progrediti dopo almeno 2 terapie precedenti e un precedente trattamento con o intolleranza sia a ibrutinib che a venetoclax.
     • I soggetti con DLBCL, linfoma a cellule B del mediastino primario, linfoma di Burkitt e linfoma trasformato devono aver avuto una recidiva o non aver risposto a >= 2 linee precedenti di chemioimmunoterapia multiagente con precedente esposizione sia a un anticorpo anti-CD20 sia a un'antraciclina.
     • Soggetti con linfomi indolenti (linfoma follicolare e linfoma linfoplasmocitico) devono essere ricaduti dopo o essere stati refrattari a >=2 linee precedenti di chemioimmunoterapia multi-agente inclusa una precedente esposizione a rituximab e ad almeno altri 2 agenti chemioterapici.
     • Per i soggetti con linfoma mantellare, le linee terapeutiche precedenti possono includere la chemioterapia multiagente comprendente un agente alchilante o una terapia con antraciclina e anticorpi anti CD20 e una terapia con inibitore della tirosina chinasi di Bruton (BTK).
   • Positron Emission Tomography (PET) - malattia positiva secondo "Recommendations for Initial Evaluation, Staging, and Response Assessment of Hodgkin and Non-Hodgkin Lymphoma: The Lugano Classification"

   • Almeno uno dei seguenti:

     • Refrattaria primaria o recidiva precoce (prima remissione <12 mesi) e non ammissibile al trapianto di cellule staminali
     • Malattia recidivante o refrattaria dopo due o più linee di terapia sistemica
   • Nessuna malattia circolante significativa, definita come conta linfocitaria totale elevata al di sopra dell'ULN a causa della presenza di cellule maligne.
2. CD19 positivo mediante immunoistochimica o analisi di citometria a flusso su qualsiasi biopsia. Se è stata somministrata una precedente terapia anti-CD19, la positività al CD19 deve essere ristabilita sulla biopsia più recente.
3. Età >=18 anni al momento del consenso
4. Conta linfocitaria assoluta > 100/ (microlitro)
5. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < 2

6. Adeguata funzione d'organo, definita come:

   • Adeguata funzionalità del midollo osseo per l'aferesi e la chemioterapia linfodepletiva

     • Emoglobina (Hgb) >8 grammi per decilitro (gm/dl) (trasfusioni consentite)
     • Piastrine >50.000/microlitro (uL) (trasfusioni consentite)
     • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) > 500/uL
   • Alanina aminotransferasi (ALT)/aspartato aminotransferasi (AST) < 3 x limite superiore della norma istituzionale (ULN) e bilirubina totale < 1,5 mg/dl x ULN istituzionale, ad eccezione della sindrome di Gilbert
   • Creatinina sierica < 2 x l'ULN istituzionale
   • - Funzionalità cardiaca adeguata, definita come frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) > 40% valutata mediante ecocardiogramma o acquisizione gated multipla (MUGA) entro 3 mesi dallo screening. La ripetizione del test può avvenire a discrezione dello sperimentatore.
7. Accesso vascolare adeguato per la procedura di leucaferesi (linea periferica o linea posizionata chirurgicamente).
8. Le donne in età fertile (definite come tutte le donne fisiologicamente in grado di rimanere incinta) devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo E accettare di utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci per 1 anno dopo l'ultima dose di cellule CAR-T antiCD19
9. I maschi che hanno partner in età fertile devono accettare di utilizzare un efficace metodo contraccettivo di barriera
10. Capacità di comprendere un documento di consenso informato scritto e disponibilità a firmarlo.

Criteri di esclusione:

1. Trapianto autologo entro 6 settimane dalla prevista infusione di cellule CAR-T
2. Destinatario di una precedente terapia cellulare CAR-T mirata al CD19 al di fuori di questo protocollo
3. Altri tumori maligni attivi, diversi dal cancro della pelle non melanoma, carcinoma in situ (ad esempio, cervice, vescica o seno).
4. sieropositività HIV
5. Stato sierologico che riflette un'infezione attiva da epatite B o C. I pazienti positivi per l'anticorpo centrale dell'epatite B, l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) o l'anticorpo dell'epatite C devono avere una reazione a catena della polimerasi (PCR) negativa prima dell'arruolamento. (I pazienti positivi alla PCR saranno esclusi.)
6. Soggetti con malattie intercorrenti non controllate inclusi, ma non limitati a infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, anomalie polmonari o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
7. Le donne in gravidanza o in allattamento sono escluse da questo studio perché la terapia con cellule CAR-T può essere associata al potenziale di effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto, ma potenziale, di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con cellule CAR-T, l'allattamento al seno deve essere interrotto. Questi potenziali rischi possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio. NOTA: le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo.
8. Pazienti con anamnesi di patologia del sistema nervoso centrale (SNC) clinicamente rilevante come epilessia, disturbi convulsivi, paresi, afasia, malattia cerebrovascolare incontrollata, gravi lesioni cerebrali, demenza e morbo di Parkinson.
9. Storia di malattia autoimmune (ad esempio, artrite reumatoide, lupus eritematoso sistemico) con necessità di farmaci immunosoppressivi entro 6 mesi.
10. Peso corporeo <40 chilogrammi (kg)

Idoneità all'infusione del prodotto sperimentale:

I soggetti saranno sottoposti a una valutazione di idoneità il giorno 1 prima dell'infusione del prodotto cellulare CAR-T anti-CD19. Questo criterio di ammissibilità includerà i criteri di inclusione ed esclusione richiesti per l'iscrizione con le seguenti eccezioni e integrazioni:

1. Nessuna anomalia di laboratorio significativa. Anomalie dei risultati di laboratorio considerate non clinicamente significative dal ricercatore principale E non sono il risultato di un'infezione attiva dimostrata o di una condizione attiva del sistema nervoso centrale.
2. Stato delle prestazioni ECOG < 2
3. Nessuna evidenza di malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, risposta infiammatoria, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, anomalie polmonari o malattie psichiatriche/situazioni sociali.
4. Nessun nuovo sintomo neurologico indicativo di una condizione attiva del sistema nervoso centrale o coinvolgimento incontrollato del SNC da parte del linfoma.
5. Nessun uso di corticosteroidi nei 7 giorni precedenti l'infusione (ad eccezione degli agenti utilizzati per la prevenzione del vomito durante la chemioterapia linfodepletiva).