Anti-CD19 kimæriske antigenreceptor-T-celler til behandling af recidiverende eller refraktær non-Hodgkin-lymfom

Inklusionskriterier:

1. Patienter skal have en diagnose af recidiverende eller refraktær B-celle NHL:

   • DLBCL, kappecelle, follikulært lymfom, lymfoplasmacytisk lymfom, lille lymfocytisk lymfom, primært mediastinalt B-celle lymfom, Burkitt lymfom, transformeret lymfom.

     • Personer med lille lymfocytisk lymfom (SLL) skal have udviklet sig efter mindst 2 tidligere behandlinger og forudgående behandling med eller intolerance af både ibrutinib og venetoclax.
     • Forsøgspersoner med DLBCL, primært mediastinalt B-celle lymfom, Burkitt lymfom og transformeret lymfom skal have haft tilbagefald eller ikke reageret på >= 2 tidligere linjer af multiagent kemoimmunterapi med forudgående eksponering for både et anti-CD20 antistofmiddel og et antracyclin.
     • Individer med indolente lymfomer (follikulært lymfom og lymfoplasmacytisk lymfom) skal have recidiveret efter eller været refraktære over for >=2 tidligere linjer med multi-agent kemoimmunoterapi inklusive tidligere eksponering for rituximab og mindst 2 andre kemoterapimidler.
     • For forsøgspersoner med mantelcellelymfom kan tidligere behandlingslinjer omfatte multiagent kemoterapi, herunder alkyleringsmiddel eller antracyklin- og anti-CD20-antistofterapi og Brutons tyrosinkinase (BTK)-hæmmerterapi.
   • Positron Emission Tomography (PET) -positiv sygdom i henhold til "Anbefalinger for indledende evaluering, iscenesættelse og responsvurdering af Hodgkin og Non-Hodgkin lymfom: Lugano-klassifikationen"

   • Mindst én af følgende:

     • Primær refraktær eller tidligt tilbagefald (første remission < 12 måneder) og ikke kvalificeret til stamcelletransplantation
     • Tilbagefaldende eller refraktær sygdom efter to eller flere linjer med systemisk terapi
   • Ingen signifikant cirkulerende sygdom, defineret som et forhøjet total lymfocyttal over ULN på grund af tilstedeværelsen af ​​maligne celler.
2. CD19 positiv ved enten immunhistokemi eller flowcytometrianalyse på enhver biopsi. Hvis tidligere anti-CD19-terapi er blevet administreret, skal CD19-positivitet genetableres på den seneste biopsi.
3. Alder >=18 år på tidspunktet for samtykke
4. Absolut lymfocyttal > 100/ (mikroliter)
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus < 2

6. Tilstrækkelig organfunktion, defineret som:

   • Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion til aferese og lymfodepletende kemoterapi

     • Hæmoglobin (Hgb) >8 gram pr. deciliter (gm/dl) (transfusioner tilladt)
     • Blodplader >50.000/mikroliter (uL) (transfusioner tilladt)
     • Absolut neutrofiltal (ANC) > 500/uL
   • Alaninaminotransferase (ALT)/aspartataminotransferase (AST) < 3 x institutionel øvre normalgrænse (ULN) og total bilirubin < 1,5 mg/dl x institutionel ULN, undtagen med Gilberts syndrom
   • Serumkreatinin < 2 x den institutionelle ULN
   • Tilstrækkelig hjertefunktion, defineret som venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) > 40 % som vurderet ved ekkokardiogram eller multipel optag gated acquisition (MUGA) inden for 3 måneder efter screening. Gentagne test kan forekomme efter efterforskerens skøn.
7. Tilstrækkelig vaskulær adgang til leukafereseprocedure (enten perifer linje eller kirurgisk placeret linje).
8. Kvinder i den fødedygtige alder (defineret som alle kvinder, der er fysiologisk i stand til at blive gravide) skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest OG acceptere at bruge højeffektive præventionsmetoder i 1 år efter den sidste dosis af antiCD19 CAR-T-celler
9. Mænd, der har partnere i den fødedygtige alder, skal acceptere at bruge en effektiv barrierepræventionsmetode
10. Evne til at forstå et skriftligt informeret samtykkedokument og villighed til at underskrive det.

Ekskluderingskriterier:

1. Autolog transplantation inden for 6 uger efter planlagt CAR-T-celleinfusion
2. Modtager af tidligere CAR-T-celleterapi rettet mod CD19 uden for denne protokol
3. Aktiv anden malignitet, bortset fra ikke-melanom hudkræft, carcinom in situ (f.eks. livmoderhals, blære eller bryst).
4. HIV seropositivitet
5. Serologisk status, der afspejler aktiv hepatitis B- eller C-infektion. Patienter, der er positive for hepatitis B-kerneantistof, hepatitis B-overfladeantigen (HBsAg) eller hepatitis C-antistof, skal have en negativ polymerasekædereaktion (PCR) før tilmelding. (PCR-positive patienter vil blive udelukket.)
6. Forsøgspersoner med ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, lungeabnormiteter eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.
7. Gravide eller ammende kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi CAR-T-celleterapi kan være forbundet med potentialet for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med CAR-T-celler, bør amning afbrydes. Disse potentielle risici kan også gælde for andre midler, der anvendes i denne undersøgelse. BEMÆRK: Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest.
8. Patienter med en anamnese med klinisk relevant patologi i centralnervesystemet (CNS), såsom epilepsi, krampeanfald, pareser, afasi, ukontrolleret cerebrovaskulær sygdom, alvorlige hjerneskader, demens og Parkinsons sygdom.
9. Anamnese med autoimmun sygdom (f.eks. reumatoid arthritis, systemisk lupus erythematosus) med behov for immunsuppressiv medicin inden for 6 måneder.
10. Kropsvægt <40 kg(kg)

Berettigelse til infusion af undersøgelsesprodukt:

Forsøgspersoner vil gennemgå en evaluering af egnethed på dag 1 før infusion af anti-CD19 CAR-T-celleprodukt. Dette berettigelseskriterium vil omfatte de inklusions- og eksklusionskriterier, der kræves for tilmelding med følgende undtagelser og tilføjelser:

1. Ingen væsentlige laboratorieabnormiteter. Abnormiteter i laboratorieresultater, som ikke anses for klinisk signifikante af hovedforskeren OG er ikke resultatet af en påvist aktiv infektion eller en aktiv tilstand i centralnervesystemet.
2. ECOG ydeevnestatus < 2
3. Ingen tegn på ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, inflammatorisk respons, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, lungeabnormiteter eller psykiatriske sygdomme/sociale situationer.
4. Ingen nye neurologiske symptomer, der tyder på en aktiv tilstand i centralnervesystemet eller ukontrolleret CNS-involvering af lymfom.
5. Ingen brug af kortikosteroider inden for 7 dage før infusion (med undtagelse af midler, der anvendes til forebyggelse af emesis under lymfodepletiv kemoterapi).