Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Т-клетки химерного антигенного рецептора против CD19 для лечения рецидивирующей или рефрактерной неходжкинской лимфомы

13 декабря 2023 г. обновлено: C. Babis Andreadis

Клинические испытания фазы 1 Т-клеток с химерным антигенным рецептором против CD19 для лечения рецидивирующей или рефрактерной неходжкинской лимфомы

В этом исследовании будет оцениваться безопасность и осуществимость инфузии генетически модифицированных аутологичных Т-клеток, трансдуцированных для экспрессии химерного антигенного рецептора, нацеленного на антигенный кластер поверхности В-клеток дифференцировки 19 (CD19).

Обзор исследования

Подробное описание

Это открытое пилотное исследование фазы 1 для определения профиля безопасности инфузии анти-CD19 CAR-T-клеток у участников с R/R B-клеточной НХЛ. Когорты, определяющие дозу в этом исследовании, будут оценивать и определять безопасную дозу анти-CD19 CAR-T-клеток. Используя дизайн «3 + 3», участники будут зачислены последовательно на каждый уровень дозы. Затем происходит увеличение дозы до максимально переносимой дозы (МПД) и уровней доз, которые не превышают МПД.

Будет зачислено и пролечено до 36 участников. Каждый субъект предоставит согласие и будет оценен на предмет приемлемости для исследования. Подходящие субъекты пройдут аферез со сбором аутологичных мононуклеарных клеток периферической крови, которые будут использованы для создания CAR-T-клеток. Т-клетки CAR будут производиться с использованием Miltenyi Prodigy и целевого лентивирусного вектора Lentigen CD19, соответствующего FDA. После успешного образования анти-CD19 CAR-T-клеток (лекарственный продукт (DP)) субъекты будут подвергаться лимфодеплетирующей химиотерапии флударабином и циклофосфамидом с последующим 2-5-дневным отдыхом. Однократное вливание анти-CD19 CAR-T-клеток в начальной дозе 5×105 клеток/кг проводят в День=0. После лечения DP участники этого исследования будут наблюдаться в течение 12 месяцев на предмет безопасности, статуса заболевания и выживаемости. Для долгосрочного наблюдения за участниками будут следить в течение 15 лет.

Для участников, чья доза не соответствует целевой дозе, будет происходить зачисление в соответствующую когорту продукта с низкой дозой, на уровне минимальной дозы - 1, которая не превысила MTD. Эта группа низкодозированных продуктов, соответствующих требованиям, будет оцениваться на предмет токсичности и эффективности этих более низких уровней доз в рамках основных целей безопасности и второстепенных целей.

Для участников, чей продукт CAR-T не соответствует заранее заданным критериям выпуска, произойдет зачисление в группу несоответствующих продуктов при минимальном уровне дозы - 1, которая не превысила MTD. Эта группа несоответствующих продуктов будет оцениваться на предмет токсичности и эффективности группы несоответствующих продуктов в рамках исследовательских целей.

ОСНОВНЫЕ ЗАДАЧИ

  1. Оценить безопасность введения Т-клеток с химерным антигенным рецептором, нацеленных на CD-19, пациентам с рецидивирующей или рефрактерной CD19+ В-клеточной неходжкинской лимфомой (НХЛ).
  2. Определить рекомендуемую дозу фазы 2 (RP2D) для этой клеточной терапии.

ВТОРИЧНЫЕ ЦЕЛИ

  1. Оценить безопасность и токсичность сбора и инфузии клеток CAR-T, нацеленных на CD19, у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной CD19+ В-клеточной НХЛ.
  2. Описать эффективность Т-клеток с химерным антигенным рецептором, нацеленных на CD-19, у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной CD19+ В-клеточной НХЛ.
  3. Оценить возможность производства CD19 CAR T-клеток для пациентов с рецидивирующей или рефрактерной CD19+ В-клеточной НХЛ местного производства и способность производить адекватное количество вектор-позитивных Т-клеток

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Оцененный)

36

Фаза

  • Фаза 1

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Контакты исследования

  • Имя: Laurel Brechtel
  • Номер телефона: (415) 307-8418
  • Электронная почта: Laurel.Brechtel@ucsf.edu

Места учебы

    • California
      • San Francisco, California, Соединенные Штаты, 94143
        • Рекрутинг
        • University of California, San Francisco
        • Главный следователь:
          • C. Babis Andreadis, MD
        • Контакт:
        • Контакт:

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

18 лет и старше (Взрослый, Пожилой взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Описание

Критерии включения:

  1. Пациенты должны иметь диагноз рецидивирующей или рефрактерной В-клеточной НХЛ:

    • DLBCL, клетки мантийной зоны, фолликулярная лимфома, лимфоплазмоцитарная лимфома, малая лимфоцитарная лимфома, первичная медиастинальная В-клеточная лимфома, лимфома Беркитта, трансформированная лимфома.

      • Субъекты с малой лимфоцитарной лимфомой (SLL) должны иметь прогрессирование после как минимум 2 предшествующих терапий и предшествующего лечения или непереносимости ибрутиниба и венетоклакса.
      • Субъекты с ДВККЛ, первичной медиастинальной В-клеточной лимфомой, лимфомой Беркитта и трансформированной лимфомой должны иметь рецидив или не реагировать на >= 2 предыдущих линий полихимиоиммунотерапии с предшествующим воздействием как анти-CD20 антитела, так и антрациклина.
      • Субъекты с индолентными лимфомами (фолликулярная лимфома и лимфоплазмоцитарная лимфома) должны были иметь рецидив после или быть невосприимчивыми к> = 2 предшествующим линиям полихимиоиммунотерапии, включая предшествующее воздействие ритуксимаба и по крайней мере 2 других химиотерапевтических агентов.
      • Для субъектов с мантийноклеточной лимфомой предыдущие линии терапии могут включать мультиагентную химиотерапию, включая алкилирующий агент или антрациклин и терапию анти-CD20-антителами, а также терапию ингибиторами тирозинкиназы Брутона (BTK).
    • Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) - положительное заболевание в соответствии с «Рекомендациями по начальной оценке, стадированию и оценке ответа лимфомы Ходжкина и неходжкинской лимфомы: классификация Лугано»
    • Хотя бы одно из следующего:

      • Первично-рефрактерный или ранний рецидив (первая ремиссия <12 месяцев) и не подходит для трансплантации стволовых клеток
      • Рецидив или рефрактерное заболевание после двух или более линий системной терапии
    • Отсутствие значительного циркулирующего заболевания, определяемого как повышенное общее количество лимфоцитов выше ВГН из-за наличия злокачественных клеток.
  2. CD19-положительный результат либо иммуногистохимии, либо анализа проточной цитометрии при любой биопсии. Если ранее проводилась анти-CD19-терапия, положительная реакция на CD19 должна быть восстановлена ​​при самой последней биопсии.
  3. Возраст >=18 лет на момент согласия
  4. Абсолютное количество лимфоцитов > 100/(мкл)
  5. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) < 2
  6. Адекватная функция органа, определяемая как:

    • Адекватная функция костного мозга для афереза ​​и лимфодеплетирующей химиотерапии

      • Гемоглобин (Hgb) >8 граммов на децилитр (г/дл) (разрешены переливания)
      • Тромбоциты >50 000/мкл (разрешены переливания)
      • Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) > 500/мкл
    • Аланинаминотрансфераза (АЛТ)/аспартатаминотрансфераза (АСТ) < 3 x верхняя граница нормы для учреждения (ВГН) и общий билирубин < 1,5 мг/дл x ВГН для учреждения, за исключением синдрома Жильбера
    • Креатинин сыворотки < 2 x ВГН учреждения
    • Адекватная сердечная функция, определяемая как фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ)> 40%, по оценке эхокардиограммы или регистрации с множественным поглощением (MUGA) в течение 3 месяцев после скрининга. Повторное тестирование может проводиться по усмотрению исследователя.
  7. Адекватный сосудистый доступ для процедуры лейкафереза ​​(либо периферическая линия, либо хирургическая линия).
  8. Женщины детородного возраста (определяемые как все женщины, физиологически способные забеременеть) должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче И согласиться на использование высокоэффективных методов контрацепции в течение 1 года после последней дозы анти-CD19 CAR-T-клеток.
  9. Мужчины, имеющие партнеров детородного возраста, должны дать согласие на использование эффективного метода барьерной контрацепции.
  10. Способность понимать письменный документ информированного согласия и готовность его подписать.

Критерий исключения:

  1. Аутологичная трансплантация в течение 6 недель после запланированной инфузии CAR-T-клеток
  2. Получатель предшествующей терапии CAR-T-клетками, направленной на CD19, за пределами этого протокола
  3. Активное другое злокачественное новообразование, кроме немеланомного рака кожи, карциномы in situ (например, шейки матки, мочевого пузыря или молочной железы).
  4. ВИЧ-серопозитивность
  5. Серологический статус, отражающий активную инфекцию гепатита В или С. Пациенты с положительным результатом на коровые антитела к гепатиту В, поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) или антитела к гепатиту С должны пройти отрицательную полимеразную цепную реакцию (ПЦР) перед включением в исследование. (ПЦР-положительные пациенты будут исключены.)
  6. Субъекты с неконтролируемым интеркуррентным заболеванием, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, легочные аномалии или психические заболевания/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
  7. Беременные или кормящие женщины исключены из этого исследования, поскольку терапия CAR-T-клетками может быть связана с потенциальными тератогенными или абортивными эффектами. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери CAR-T-клетками, грудное вскармливание следует прекратить. Эти потенциальные риски могут также относиться к другим агентам, используемым в этом исследовании. ПРИМЕЧАНИЕ. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке крови или моче.
  8. Пациенты с клинически значимой патологией центральной нервной системы (ЦНС) в анамнезе, такой как эпилепсия, судорожные расстройства, парезы, афазия, неконтролируемые цереброваскулярные заболевания, тяжелые травмы головного мозга, деменция и болезнь Паркинсона.
  9. Аутоиммунные заболевания в анамнезе (например, ревматоидный артрит, системная красная волчанка) с необходимостью приема иммунодепрессантов в течение 6 месяцев.
  10. Масса тела <40 кг (кг)

Право на инфузию исследуемого продукта:

Субъекты будут проходить оценку приемлемости за 1 день до инфузии анти-CD19 CAR-T-клеточного продукта. Этот критерий приемлемости будет включать критерии включения и исключения, необходимые для зачисления, со следующими исключениями и дополнениями:

  1. Никаких существенных лабораторных отклонений. Отклонения лабораторных результатов, которые главный исследователь считает клинически незначимыми, И не являются результатом продемонстрированной активной инфекции или активного состояния центральной нервной системы.
  2. Статус производительности ECOG < 2
  3. Нет признаков неконтролируемого интеркуррентного заболевания, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, воспалительную реакцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, легочные аномалии или психические заболевания/социальные ситуации.
  4. Нет новых неврологических симптомов, указывающих на активное состояние центральной нервной системы или неконтролируемое поражение ЦНС лимфомой.
  5. Не использовать кортикостероиды в течение 7 дней до инфузии (за исключением средств, используемых для предотвращения рвоты во время лимфодеплетивной химиотерапии).

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Н/Д
  • Интервенционная модель: Одногрупповое задание
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: Схема лечения

Аферез (1 день): коллекция аутологичных лимфоцитов/мононуклеарных клеток будет собрана с помощью стандартных процедур афереза ​​в соответствии с институциональной практикой Калифорнийского университета в Сан-Франциско (UCSF).

Производство CAR-T-клеток (приблизительно 13-14 дней)

Лимфоразрушающая химиотерапия: 3 дня иммуносупрессивной химиотерапии. Циклофосфамид вводят в дозе 300 мг/м2/в/в и флударабин вводят в дозе 30 мг/м2/в/в в дни -5, -4 и -3.

Инфузия CAR-T-клеток (1 день): инфузия CAR-T-клеток, нацеленных на CD19, будет происходить в течение 5-30 минут.

Внутривенно (в/в)
Другие имена:
  • Цитоксан
  • Эндоксан
  • Циклобластин
  • Неосар
  • Ревиммун
  • Процитокс
  • Циклофосфамид 300мг/м2
Внутривенно (в/в)
Другие имена:
  • Флудара
  • Флударабин 30 мг/м2
Однократное вливание

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Доля участников с нежелательными явлениями (НЯ), возникшими на фоне лечения
Временное ограничение: От начала исследуемого лечения до 12 месяцев после инфузии CAR-T, приблизительно 15 месяцев.
Субъекты, получавшие лечение соответствующим продуктом, получившие целевые дозы инфузии анти-CD19 CAR-T, будут включены в анализ. Доля участников с возникшими на фоне лечения нежелательными явлениями CAR-T при В-клеточной НХЛ, согласно классификации по Общим терминологическим критериям нежелательных явлений Национального института рака (NCI CTCAE, версия 5.0), пересмотренным критериям классификации синдрома высвобождения цитокинов (CRS) и американским Общество трансплантологии и клеточной терапии (ASTCT) Синдром нейротоксичности, ассоциированный с иммунными эффекторными клетками (IEC) (ICANS) Согласованная оценка для взрослых (для оценки нейротоксичности).
От начала исследуемого лечения до 12 месяцев после инфузии CAR-T, приблизительно 15 месяцев.
Доля участников, которые испытывают дозолимитирующую токсичность (DLT)
Временное ограничение: От начала исследуемого лечения до 30 дней после инфузии CAR-T
DLT включает НЯ, классифицированные в соответствии с CTCAE версии 5.0, за исключением CRS и нейротоксичности, которые классифицируются с использованием критериев CRS и ICANS. ДЛТ следует 1) подозревать как вторичный по отношению к инфузии CAR-T-клеток, 2) возникать в течение первых 30 дней после инфузии и 3) соответствовать следующим критериям: 1. Негематологическая токсичность 3 или 4 степени любой продолжительности со следующими исключения: лабораторные отклонения 3 степени без сопутствующей симптоматики или клинических последствий, которые проходят в течение < 7 дней; НЯ, связанные с CRS степени <= 2; Токсичность, связанная с CRS 3-й степени (за исключением токсичности со стороны сердца или органов дыхания), которая улучшается до степени <= 2 в течение 3 дней после вмешательства; изолированная почечная или печеночная органная токсичность 3 степени, которая не проходит в течение 7 дней; Лабораторные отклонения, совместимые с синдромом лизиса опухоли; Гематологическая токсичность 4 степени, которая сохраняется при степени >= 3, несмотря на максимальную поддерживающую терапию в течение >21 дня.
От начала исследуемого лечения до 30 дней после инфузии CAR-T

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Доля участников с задержкой инфузии из-за нежелательных явлений, связанных с исследованием
Временное ограничение: От сбора Т-клеток до окончания инфузии примерно 18 дней.
Доля участников, у которых инфузия задерживается из-за НЯ, будет сообщена.
От сбора Т-клеток до окончания инфузии примерно 18 дней.
Таблица нежелательных явлений, связанных со сбором и инфузией CAR-T-клеток
Временное ограничение: От сбора Т-клеток до окончания инфузии примерно 18 дней.
Частота и тяжесть каждого нежелательного явления при сборе и инфузии CAR-T-клеток, нацеленных на CD19, у участников с рецидивом В-клеточной неходжкинской лимфомы.
От сбора Т-клеток до окончания инфузии примерно 18 дней.
Общая частота ответов с течением времени
Временное ограничение: От начала исследуемого лечения до 12 месяцев после инфузии CAR-T, примерно 15 месяцев.
Общие показатели ответа будут представлены в виде пропорций в разные моменты времени в рамках исследования.
От начала исследуемого лечения до 12 месяцев после инфузии CAR-T, примерно 15 месяцев.
Полная частота ответов с течением времени
Временное ограничение: От начала исследуемого лечения до 12 месяцев после инфузии CAR-T, примерно 15 месяцев.
Показатели полного ответа будут представлены в виде пропорций в разные моменты времени в рамках исследования.
От начала исследуемого лечения до 12 месяцев после инфузии CAR-T, примерно 15 месяцев.
Частота частичного ответа с течением времени
Временное ограничение: От начала исследуемого лечения до 12 месяцев после инфузии CAR-T, примерно 15 месяцев.
Частота частичного ответа будет представлена ​​в виде пропорций в разные моменты времени в рамках исследования.
От начала исследуемого лечения до 12 месяцев после инфузии CAR-T, примерно 15 месяцев.
Продолжительность ответа
Временное ограничение: От начала исследуемого лечения до 12 месяцев после инфузии CAR-T, примерно 15 месяцев.
Это измеряется только у респондеров от задокументированного начала ответа (CR или PR) до времени рецидива.
От начала исследуемого лечения до 12 месяцев после инфузии CAR-T, примерно 15 месяцев.
Выживаемость без прогрессирования (PFS)
Временное ограничение: От начала исследуемого лечения до 12 месяцев после инфузии CAR-T, примерно 15 месяцев.
ВБП определяется как время от включения в исследование до прогрессирования лимфомы или смерти от любой причины через 12 месяцев после введения CAR-T.
От начала исследуемого лечения до 12 месяцев после инфузии CAR-T, примерно 15 месяцев.
Общая выживаемость
Временное ограничение: До 15 лет
Определяется как время от начала исследования до смерти по любой причине.
До 15 лет
Доля субъектов, для которых производится терапия CD19 CAR T-клетками
Временное ограничение: От начала производства Т-клеток CD19 CAR до окончания инфузии примерно 18 дней.
Осуществимость будет оцениваться по доле субъектов, у которых есть возможность производить достаточное количество вектора.
От начала производства Т-клеток CD19 CAR до окончания инфузии примерно 18 дней.
Доля участников, завершивших лечение в рамках исследования
Временное ограничение: От начала производства Т-клеток CD19 CAR до окончания инфузии примерно 18 дней.
Осуществимость будет оцениваться по доле субъектов, завершивших схему исследования.
От начала производства Т-клеток CD19 CAR до окончания инфузии примерно 18 дней.

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

Следователи

  • Главный следователь: C. Babis Andreadis, MD, University of California, San Francisco

Публикации и полезные ссылки

Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

11 сентября 2020 г.

Первичное завершение (Оцененный)

31 октября 2024 г.

Завершение исследования (Оцененный)

31 октября 2024 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

31 августа 2020 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

10 сентября 2020 г.

Первый опубликованный (Действительный)

11 сентября 2020 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Оцененный)

14 декабря 2023 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

13 декабря 2023 г.

Последняя проверка

1 декабря 2023 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • 19703
  • NCI-2020-06711 (Идентификатор реестра: NCI Clinical Trials Reporting Program (CTRP))

Планирование данных отдельных участников (IPD)

Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?

НЕТ

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Да

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться