Studie CG0070 v kombinaci s nivolumabem u pacientů s MIBC nezpůsobilými pro cisplatinu

Kritéria pro zařazení:

• Účastníci musí mít histologicky potvrzený MIBC (T2-T4a, N0-N1, M0 podle American Joint Commission on Cancer [AJCC]) čistý nebo smíšený histologický uroteliální karcinom. Pacienti s pozitivními klinickými uzlinami (N1) jsou vhodní za předpokladu, že lymfatické uzliny (LN) jsou v rámci plánované chirurgické disekce LN.
• Počáteční TURBT, která prokázala invazi muscularis propria, by měla být do 90 dnů před zahájením studijní terapie. Účastníci musí mít dostatek základní nádorové tkáně z počátečních nebo opakovaných TURBT. Místní patolog bude požádán, aby odhadl a zaznamenal hrubé přibližné procento životaschopného nádoru ve vzorku TURBT (počáteční nebo opakovaný TURBT s nejvyšším obsahem nádoru), aby před registrací zdokumentoval alespoň 20 % životaschopného nádoru. To má zajistit, aby byla k dispozici dostatečná tkáň pro provedení hodnocení CD8+ T-buněk infiltrujících nádor. (Skutečná analýza CD8+ T buněk bude provedena centrální laboratoří a nebude provedena před registrací.)

• Účastníci nesmí být způsobilí pro chemoterapii založenou na cisplatině z některého z následujících důvodů:

  • Clearance kreatininu (CrCl) < 60 ml/min (s ECOG Performance Status (PS) 0-1)
  • Poškození sluchu ≥ 2. stupeň podle kritérií CTCAE
  • Neuropatie ≥ 2. stupeň podle kritérií CTCAE
  • Srdeční selhání NYHA ≥ III
  • ECOG ≥ 2
  • Odmítnutí podstoupit chemoterapii cisplatinou
• Účastníci musí být zdravotně způsobilí pro TURBT a radikální cystektomii (RC)
• Věk ≥ 18 let
• Schopnost porozumět a ochota podepsat informovaný souhlas schválený IRB
• Ochota poskytnout vzorky nádorové tkáně, krve a moči pro výzkum

• Přiměřená funkce orgánů měřená podle následujících kritérií, získaná ≤ 4 týdny před registrací:

  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1000/mm3 (stabilní off růstový faktor do 4 týdnů od prvního podání studovaného léku)
  • Krevní destičky ≥ 100 000/mm3
  • Hemoglobin ≥ 8 g/dl
  • Clearance kreatininu v séru ≥ 20 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce
  • ALT a AST ≤ 2,5x ULN
  • Celkový bilirubin ≤ 1,5x ULN (při absenci dříve diagnostikované Gilbertovy choroby)

Kritéria vyloučení:

• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící, protože účinky nivolumabu a CG0070 na plod nebo kojící dítě nejsou známy. Všechny sexuálně aktivní ženy ve fertilním věku (nechirurgicky sterilizované a mezi menarché a 1 rokem po menopauze) musí podstoupit krevní test k vyloučení těhotenství do 4 týdnů před registrací.
• Účastník s lokálními příznaky rakoviny močového měchýře (např. velká hematurie, dysurie atd.), u kterých se má za to, že nejsou schopni dokončit léčebný protokol.
• Účastník s aktivním nebo předchozím zdokumentovaným autoimunitním onemocněním během posledních 2 let před screeningem nebo jiným imunosupresivním činidlem během 14 dnů od studijní léčby. POZNÁMKA: Účastníci s dobře kontrolovaným diabetes mellitus 1. typu, vitiligem, Gravesovou chorobou, Hashimotovou chorobou, ekzémem, chronickým lichen simplex nebo psoriázou nevyžadující systémovou léčbu (během posledních 2 let před screeningem) nejsou vyloučeni.
• Účastníci, kteří mají souběžné horní močové cesty (tj. ureter, ledvinová pánvička) invazivní uroteliální karcinom. Účastníci s anamnézou neinvazivního (Ta, T1, Tis) uroteliálního karcinomu horního traktu, který byl definitivně léčen alespoň jedním hodnocením onemocnění po léčbě (tj. cytologie, biopsie, zobrazení), které neprokáží žádné známky reziduálního onemocnění, jsou způsobilé.

• Účastníci, kteří mají jinou malignitu, která by mohla narušit hodnocení bezpečnosti nebo účinnosti studovaných léků. Účastníci s předchozím maligním onemocněním budou povoleni bez souhlasu hlavního vyšetřovatele za následujících okolností:

  • V současné době není aktivní a je diagnostikován nejméně 3 roky před datem registrace.
  • Neinvazivní onemocnění, jako je nízkoriziková rakovina děložního čípku nebo jakákoli rakovina in situ.
  • Lokalizovaný (časné stadium) karcinom léčený s kurativním záměrem (bez důkazu recidivy a záměru další terapie), u kterého nebyla indikována žádná chemoterapie (např. rakovina prostaty s nízkým/středním rizikem atd.). Účastníci s jinými malignitami, které nesplňují tato kritéria, musí být prodiskutováni před registrací.
• Účastníci, kteří dříve dostali jakýkoli inhibitor imunitního kontrolního bodu (tj. anti-KIR, anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA4 nebo jiné).
• Účastníci, kteří podstoupili závažnou operaci (např. nitrohrudní, nitrobřišní nebo intrapánevní), otevřená biopsie nebo významné traumatické poranění nebo specifická protirakovinná léčba ≤ 4 týdny před zahájením studovaného léku, nebo pacienti, kterým byl zaveden cévní přístup ≤ 1 týden před zahájením léčby studovaný lék, nebo kteří se nezotavili z vedlejších účinků takového postupu nebo zranění.

• Účastníci, kteří mají klinicky významná srdeční onemocnění, která nejsou vhodná pro radikální cystektomii, včetně některé z následujících:

  • Anamnéza nebo přítomnost závažných nekontrolovaných ventrikulárních arytmií.
  • Klinicky významná klidová bradykardie.
  • Cokoli z následujícího během 3 měsíců před zahájením studie: těžká/nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání (CHF), cerebrovaskulární příhoda (CVA), přechodný ischemický záchvat (TIA).
  • Nekontrolovaná hypertenze definovaná STK ≥ 180 mm Hg a/nebo DBP ≥ 100 mm Hg, s antihypertenzní medikací nebo bez ní.
• Účastníci, kteří mají v anamnéze chronické aktivní onemocnění jater nebo průkaz akutní nebo chronické hepatitidy B (HBV) nebo hepatitidy C (HCV).
• Účastníci, kteří mají známou diagnózu infekce virem lidské imunodeficience (HIV). Testování není vyžadováno, pokud neexistuje klinické podezření.
• Účastníci, kteří mají známou diagnózu jakéhokoli stavu (např. po transplantaci krvetvorby nebo po transplantaci solidních orgánů, pneumonitida, zánětlivé onemocnění střev atd.), která vyžaduje chronickou imunosupresivní léčbu, kterou nelze po dobu trvání klinické studie přerušit. Použití nesteroidních protizánětlivých léků (NSAID) k léčbě osteoartrózy a inhibitorů syntézy kyseliny močové k léčbě dny je povoleno.
• Účastníci s jakýmkoli závažným a/nebo nekontrolovaným souběžným zdravotním stavem (např. aktivní nebo nekontrolovaná infekce, nekontrolovaný diabetes) nebo psychiatrické onemocnění, které by podle názoru zkoušejícího mohlo způsobit nepřijatelná bezpečnostní rizika nebo potenciálně narušit dokončení léčby podle protokolu.
• Účastníci, kteří použili jakoukoli živou virovou vakcínu k prevenci infekčních onemocnění během 4 týdnů před studiem léku (léků). Příklady živých vakcín zahrnují, ale nejsou omezeny na následující: spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice/zoster (plané neštovice), žlutá zimnice, vzteklina, BCG a tyfus. Vakcíny proti sezónní chřipce pro injekci jsou obecně vakcíny proti usmrceným virům a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. FluMist®) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny.
• Účastníci neochotní nebo neschopní dodržet protokol.
• Účastníci se známou alergií na kterýkoli ze studovaných léků, jejich analogů nebo pomocných látek v různých formulacích jakéhokoli činidla.
• Účastníci, kteří se účastní jakýchkoli jiných terapeutických klinických studií, včetně těch s jinými hodnocenými látkami nezahrnutými do této studie po celou dobu trvání této studie.
• Použití vyloučené antivirové medikace, která nemůže být pozastavena alespoň 14 dní před a 14 dní po podání jakékoli léčby CG0070 po celou dobu trvání studie.