Studio di CG0070 in combinazione con nivolumab in pazienti non idonei al cisplatino con MIBC

Criterio di inclusione:

• I partecipanti devono avere MIBC istologicamente confermato (T2-T4a, N0-N1, M0 per American Joint Commission on Cancer [AJCC]) carcinoma uroteliale a istologia pura o mista. I pazienti con linfonodi clinici positivi (N1) sono eleggibili a condizione che i linfonodi (LN) rientrino nel modello di dissezione del LN chirurgico pianificato.
• La TURBT iniziale che ha mostrato l'invasione della muscolare propria deve avvenire entro 90 giorni prima dell'inizio della terapia in studio. I partecipanti devono avere tessuto tumorale di base sufficiente da TURBT iniziali o ripetuti. Al patologo del sito locale verrà chiesto di stimare e registrare la percentuale approssimativa approssimativa di tumore vitale nel campione TURBT (TURBT iniziale o ripetuto con il più alto contenuto di tumore) per documentare almeno il 20% di contenuto di tumore vitale prima della registrazione. Questo per garantire che sia disponibile un tessuto adeguato per eseguire la valutazione delle cellule T CD8+ infiltranti il ​​tumore. (L'effettiva analisi delle cellule T CD8+ verrà eseguita da un laboratorio centrale e non verrà eseguita prima della registrazione.)

• I partecipanti non devono essere idonei alla chemioterapia a base di cisplatino a causa di uno dei seguenti motivi:

  • Clearance della creatinina (CrCl) < 60 mL/min (con ECOG Performance Status (PS) 0-1)
  • Ipoacusia ≥ Grado 2 secondo i criteri CTCAE
  • Neuropatia ≥ Grado 2 secondo i criteri CTCAE
  • Insufficienza cardiaca NYHA ≥ III
  • ECOG ≥ 2
  • Rifiuto di sottoporsi a chemioterapia con cisplatino
• I partecipanti devono essere idonei dal punto di vista medico per TURBT e cistectomia radicale (RC)
• Età ≥ 18 anni
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare il consenso informato approvato dall'IRB
• Disponibilità a fornire campioni di tessuto tumorale, sangue e urina per la ricerca

• Funzionalità organica adeguata misurata dai seguenti criteri, ottenuti ≤ 4 settimane prima della registrazione:

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1000/mm3 (fattore di crescita stabile entro 4 settimane dalla prima somministrazione del farmaco oggetto dello studio)
  • Piastrine ≥ 100.000/mm3
  • Emoglobina ≥ 8 g/dL
  • Clearance della creatinina sierica ≥ 20 ml/min utilizzando la formula di Cockcroft-Gault
  • ALT e AST ≤ 2,5x ULN
  • Bilirubina totale ≤ 1,5x ULN (in assenza di malattia di Gilbert precedentemente diagnosticata)

Criteri di esclusione:

• Donne in gravidanza o allattamento, poiché gli effetti di nivolumab e CG0070 sul feto o sul bambino che allatta non sono noti. Tutte le donne sessualmente attive in età fertile (non sterilizzate chirurgicamente e tra il menarca e 1 anno dopo la menopausa) devono sottoporsi a un esame del sangue per escludere la gravidanza entro 4 settimane prima della registrazione.
• Partecipante con sintomi locali di cancro alla vescica (ad es. ematuria macroscopica, disuria, ecc.) che si ritiene non siano in grado di completare il protocollo di trattamento.
• - Partecipante con malattia autoimmune attiva o precedentemente documentata negli ultimi 2 anni prima dello screening o altro agente immunosoppressore entro 14 giorni dal trattamento in studio. NOTA: non sono esclusi i partecipanti con diabete mellito di tipo 1 ben controllato, vitiligine, morbo di Graves, morbo di Hashimoto, eczema, lichen simplex cronico o psoriasi che non richiedono un trattamento sistemico (negli ultimi 2 anni prima dello screening)
• I partecipanti che hanno un tratto urinario superiore concomitante (ad es. uretere, pelvi renale) carcinoma uroteliale invasivo. - Partecipanti con storia di carcinoma uroteliale del tratto superiore non invasivo (Ta, T1, Tis) che è stato definitivamente trattato con almeno una valutazione della malattia post-trattamento (ad es. citologia, biopsia, imaging) che non dimostri evidenza di malattia residua sono ammissibili.

• - Partecipanti che hanno un altro tumore maligno che potrebbe interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia dei farmaci in studio. I partecipanti con un precedente tumore maligno saranno ammessi senza l'approvazione del Principal Investigator nelle seguenti circostanze:

  • Attualmente non attivo e diagnosticato almeno 3 anni prima della data di registrazione.
  • Malattie non invasive come il cancro cervicale a basso rischio o qualsiasi cancro in situ.
  • Cancro localizzato (stadio iniziale) trattato con intento curativo (senza evidenza di recidiva e intenzione di ulteriore terapia) e in cui non era indicata la chemioterapia (ad es. cancro alla prostata a rischio basso/intermedio, ecc.). I partecipanti con altri tumori maligni che non soddisfano questi criteri devono essere discussi prima della registrazione.
• I partecipanti che hanno ricevuto un precedente inibitore del checkpoint immunitario (ad es. anti-KIR, anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA4 o altro).
• I partecipanti che hanno subito un intervento chirurgico maggiore (ad es. intra-toracica, intra-addominale o intra-pelvica), biopsia aperta o lesione traumatica significativa o trattamento antitumorale specifico ≤ 4 settimane prima dell'inizio del farmaco oggetto dello studio, o pazienti a cui è stato posizionato un dispositivo di accesso vascolare ≤ 1 settimana prima dell'inizio farmaco oggetto dello studio o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale procedura o lesione.

• - Partecipanti che hanno malattie cardiache clinicamente significative ritenute non idonee per la cistectomia radicale, incluso uno dei seguenti:

  • Anamnesi o presenza di gravi aritmie ventricolari non controllate.
  • Bradicardia a riposo clinicamente significativa.
  • Uno qualsiasi dei seguenti entro 3 mesi prima dell'inizio del farmaco in studio: angina grave/instabile, insufficienza cardiaca congestizia (CHF), incidente cerebrovascolare (CVA), attacco ischemico transitorio (TIA).
  • Ipertensione incontrollata definita da PAS ≥ 180 mm Hg e/o PAD ≥ 100 mm Hg, con o senza farmaci antipertensivi.
• - Partecipanti che hanno una storia di malattia epatica attiva cronica o evidenza di virus dell'epatite B acuta o cronica (HBV) o epatite C (HCV).
• - Partecipanti con diagnosi nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV). Il test non è richiesto in assenza di sospetto clinico.
• I partecipanti che hanno una diagnosi nota di qualsiasi condizione (ad es. post-trapianto ematopoietico o di organo solido, polmonite, malattia infiammatoria intestinale, ecc.) che richieda una terapia immunosoppressiva cronica che non può essere interrotta per la durata della sperimentazione clinica. È consentito l'uso di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) per il trattamento dell'osteoartrosi e di inibitori della sintesi di acido urico per il trattamento della gotta.
• Partecipanti con qualsiasi condizione medica concomitante grave e/o incontrollata (ad es. infezione attiva o non controllata, diabete non controllato) o malattia psichiatrica che potrebbe, a giudizio dello sperimentatore, causare rischi inaccettabili per la sicurezza o potenzialmente interferire con il completamento del trattamento secondo il protocollo.
• - Partecipanti che hanno utilizzato qualsiasi vaccino virale vivo per la prevenzione di malattie infettive entro 4 settimane prima del/i farmaco/i in studio. Esempi di vaccini vivi includono, ma non sono limitati a, i seguenti: morbillo, parotite, rosolia, varicella/zoster (varicella), febbre gialla, rabbia, BCG e tifo. I vaccini contro l'influenza stagionale per iniezione sono generalmente vaccini a virus ucciso e sono consentiti; tuttavia, i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. FluMist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.
• Partecipanti che non vogliono o non possono rispettare il protocollo.
• - Partecipanti con allergia nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio, loro analoghi o eccipienti nelle varie formulazioni di qualsiasi agente.
• - Partecipanti che partecipano a qualsiasi altro studio clinico terapeutico, compresi quelli con altri agenti sperimentali non inclusi in questo studio per tutta la durata di questo studio.
• Uso di farmaci antivirali esclusi che non possono essere sospesi almeno 14 giorni prima e per 14 giorni dopo la somministrazione di qualsiasi trattamento CG0070 per tutta la durata dello studio.