Исследование CG0070 в сочетании с ниволумабом у пациентов с MIBC, не подходящих для лечения цисплатином

Критерии включения:

• Участники должны иметь гистологически подтвержденную MIBC (T2-T4a, N0-N1, M0 согласно Американской объединенной комиссии по раку [AJCC]) чистую или смешанную гистологическую уротелиальную карциному. Пациенты с клинически положительным лимфатическим узлом (N1) имеют право на участие в исследовании при условии, что лимфатические узлы (ЛУ) находятся в пределах шаблона запланированной хирургической диссекции ЛУ.
• Первоначальная ТУР, которая показала инвазию мышечной оболочки, должна быть проведена в течение 90 дней до начала исследуемой терапии. У участников должно быть достаточное количество исходной опухолевой ткани либо от начальной, либо от повторной ТУРП. Местному патологоанатому будет предложено оценить и записать приблизительный приблизительный процент жизнеспособной опухоли в образце TURBT (исходная или повторная TURBT с наибольшим содержанием опухоли), чтобы задокументировать не менее 20% жизнеспособной опухоли до регистрации. Это делается для того, чтобы обеспечить наличие адекватной ткани для проведения оценки инфильтрации опухоли CD8+ T-клеток. (Фактический анализ Т-клеток CD8+ будет проводиться центральной лабораторией и не будет проводиться до регистрации.)

• Участники не должны иметь права на химиотерапию на основе цисплатина из-за любого из следующего:

  • Клиренс креатинина (CrCl) < 60 мл/мин (при функциональном статусе ECOG (PS) 0-1)
  • Нарушение слуха ≥ 2 степени по критериям CTCAE
  • Невропатия ≥ 2 степени по критериям CTCAE
  • Сердечная недостаточность NYHA ≥ III
  • ЭКОГ ≥ 2
  • Отказ от химиотерапии цисплатином
• Участники должны быть пригодны по состоянию здоровья для ТУР и радикальной цистэктомии (RC).
• Возраст ≥ 18 лет
• Способность понимать и готовность подписать информированное согласие, одобренное IRB
• Готовы предоставить образцы опухолевой ткани, крови и мочи для исследования

• Адекватная функция органов, измеренная по следующим критериям, полученная ≤ 4 недель до регистрации:

  • Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1000/мм3 (стабильное отсутствие фактора роста в течение 4 недель после первого введения исследуемого препарата)
  • Тромбоциты ≥ 100 000/мм3
  • Гемоглобин ≥ 8 г/дл
  • Клиренс креатинина сыворотки ≥ 20 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта
  • АЛТ и АСТ ≤ 2,5x ВГН
  • Общий билирубин ≤ 1,5x ULN (при отсутствии ранее диагностированной болезни Жильбера)

Критерий исключения:

• Женщины, которые беременны или кормят грудью, поскольку влияние ниволумаба и CG0070 на плод или ребенка, находящегося на грудном вскармливании, неизвестно. Все сексуально активные женщины детородного возраста (не прошедшие хирургическую стерилизацию и в период между менархе и 1 годом после менопаузы) должны сдать анализ крови для исключения беременности в течение 4 недель до регистрации.
• Участник с локальными симптомами рака мочевого пузыря (например, макрогематурия, дизурия и т. д.), которые считаются неспособными завершить протокол лечения.
• Участник с активным или ранее документально подтвержденным аутоиммунным заболеванием в течение последних 2 лет до скрининга или другим иммунодепрессантом в течение 14 дней после исследуемого лечения. ПРИМЕЧАНИЕ. Не исключаются участники с хорошо контролируемым сахарным диабетом 1 типа, витилиго, болезнью Грейвса, болезнью Хашимото, экземой, простым хроническим лишаем или псориазом, не требующими системного лечения (в течение последних 2 лет до скрининга).
• Участники с одновременным поражением верхних мочевых путей (т. мочеточник, почечная лоханка) инвазивная уротелиальная карцинома. Участники с историей неинвазивной (Ta, T1, Tis) уротелиальной карциномы верхних мочевыводящих путей, которые были окончательно вылечены по крайней мере с одной оценкой заболевания после лечения (т. цитология, биопсия, визуализация), которые не демонстрируют признаков остаточного заболевания.

• Участники, у которых есть другое злокачественное новообразование, которое может помешать оценке безопасности или эффективности исследуемых препаратов. Участники с предшествующим злокачественным новообразованием будут допущены без одобрения главного исследователя в следующих случаях:

  • В настоящее время не активен и диагностирован как минимум за 3 года до даты регистрации.
  • Неинвазивные заболевания, такие как рак шейки матки низкого риска или любой рак in situ.
  • Локализованный (ранняя стадия) рак, леченный с целью излечения (без признаков рецидива и намерения для дальнейшей терапии) и при котором химиотерапия не показана (например, рак предстательной железы с низким/средним риском и др.). Участники с другими злокачественными новообразованиями, не отвечающими этим критериям, должны быть обсуждены до регистрации.
• Участники, которые ранее получали какой-либо ингибитор иммунных контрольных точек (т. анти-KIR, анти-PD-1, анти-PD-L1, анти-CTLA4 или другие).
• Участники, перенесшие серьезную операцию (например, внутригрудное, внутрибрюшное или внутритазовое), открытая биопсия или серьезное травматическое повреждение или специфическое противораковое лечение ≤ 4 недель до начала приема исследуемого препарата, или пациенты, которым было установлено устройство сосудистого доступа ≤ 1 недели до начала исследуемый препарат или которые не оправились от побочных эффектов такой процедуры или травмы.

• Участники с клинически значимыми сердечными заболеваниями, которые не подходят для радикальной цистэктомии, включая любое из следующего:

  • История или наличие серьезных неконтролируемых желудочковых аритмий.
  • Клинически значимая брадикардия в покое.
  • Любое из следующего в течение 3 месяцев до начала приема исследуемого препарата: тяжелая/нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность (ЗСН), нарушение мозгового кровообращения (ЦВС), транзиторная ишемическая атака (ТИА).
  • Неконтролируемая артериальная гипертензия, определяемая по САД ≥ 180 мм рт. ст. и/или ДАД ≥ 100 мм рт. ст., с применением антигипертензивных препаратов или без них.
• Участники, имеющие в анамнезе хроническое активное заболевание печени или признаки острого или хронического вируса гепатита В (ВГВ) или гепатита С (ВГС).
• Участники с известным диагнозом инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Тестирование не требуется при отсутствии клинических подозрений.
• Участники с известным диагнозом любого состояния (например, посттрансплантация органов кроветворения или паренхиматозных органов, пневмонит, воспалительное заболевание кишечника и др.), что требует постоянной иммуносупрессивной терапии, которую нельзя прекращать на время клинического исследования. Разрешено использование нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) для лечения остеоартрита и ингибиторов синтеза мочевой кислоты для лечения подагры.
• Участники с любыми серьезными и/или неконтролируемыми сопутствующими заболеваниями (например, активная или неконтролируемая инфекция, неконтролируемый диабет) или психическое заболевание, которое, по мнению исследователя, может вызвать неприемлемый риск для безопасности или потенциально помешать завершению лечения в соответствии с протоколом.
• Участники, которые использовали любую живую вирусную вакцину для профилактики инфекционных заболеваний в течение 4 недель до начала приема исследуемого препарата (препаратов). Примеры живых вакцин включают, но не ограничиваются ими, следующие вакцины: против кори, эпидемического паротита, краснухи, ветряной оспы/зостера (ветряной оспы), желтой лихорадки, бешенства, БЦЖ и брюшного тифа. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой убитые вирусные вакцины и разрешены; однако интраназальные противогриппозные вакцины (например, FluMist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются к применению.
• Участники не желают или не могут соблюдать протокол.
• Участники с известной аллергией на любой из исследуемых препаратов, их аналогов или вспомогательных веществ в различных составах любого агента.
• Участники, которые участвуют в любых других терапевтических клинических испытаниях, в том числе с другими исследуемыми агентами, не включенными в это испытание, на протяжении всего исследования.
• Использование исключенных противовирусных препаратов, которые нельзя приостановить по крайней мере за 14 дней до и в течение 14 дней после введения любого лечения CG0070 на протяжении всего испытания.