Estudo de CG0070 combinado com nivolumab em pacientes inelegíveis para cisplatina com MIBC

Critério de inclusão:

• Os participantes devem ter MIBC confirmado histologicamente (T2-T4a, N0-N1, M0 por American Joint Commission on Cancer [AJCC]) carcinoma urotelial de histologia pura ou mista. Pacientes com nódulo clínico positivo (N1) são elegíveis, desde que os gânglios linfáticos (LNs) estejam dentro do modelo de dissecção cirúrgica LN planejado.
• O TURBT inicial que mostrou invasão muscular própria deve ocorrer dentro de 90 dias antes do início da terapia do estudo. Os participantes devem ter tecido tumoral basal suficiente de TURBTs iniciais ou repetidos. O patologista do local será solicitado a estimar e registrar a porcentagem aproximada aproximada de tumor viável na amostra TURBT (TURBT inicial ou repetido com o conteúdo tumoral mais alto) para documentar pelo menos 20% do conteúdo tumoral viável antes do registro. Isso é para garantir que o tecido adequado esteja disponível para realizar a avaliação de células T CD8+ infiltradas no tumor. (A análise real de células T CD8+ será feita por um Laboratório Central e não será feita antes do registro.)

• Os participantes devem ser inelegíveis para quimioterapia à base de cisplatina devido a qualquer um dos seguintes:

  • Depuração de creatinina (CrCl) < 60 mL/min (com ECOG Performance Status (PS) 0-1)
  • Deficiência auditiva ≥ Grau 2 pelos critérios CTCAE
  • Neuropatia ≥ Grau 2 pelos critérios CTCAE
  • Insuficiência cardíaca NYHA ≥ III
  • ECOG ≥ 2
  • Recusar-se a submeter-se à quimioterapia com cisplatina
• Os participantes devem estar clinicamente aptos para TURBT e cistectomia radical (RC)
• Idade ≥ 18 anos
• Capacidade de entender e vontade de assinar o consentimento informado aprovado pelo IRB
• Disposto a fornecer amostras de tecido tumoral, sangue e urina para pesquisa

• Função adequada do órgão medida pelos seguintes critérios, obtida ≤ 4 semanas antes do registro:

  • Contagem Absoluta de Neutrófilos (ANC) ≥ 1000/mm3 (fator de crescimento estável fora de 4 semanas após a primeira administração do medicamento do estudo)
  • Plaquetas ≥ 100.000/mm3
  • Hemoglobina ≥ 8 g/dL
  • Depuração de creatinina sérica ≥ 20 mL/min usando a fórmula de Cockcroft-Gault
  • ALT e AST ≤ 2,5x LSN
  • Bilirrubina total ≤ 1,5x LSN (na ausência de doença de Gilbert previamente diagnosticada)

Critério de exclusão:

• Mulheres grávidas ou lactantes, uma vez que os efeitos de nivolumab e CG0070 sobre o feto ou lactente são desconhecidos. Todas as mulheres sexualmente ativas com potencial para engravidar (não esterilizadas cirurgicamente e entre a menarca e 1 ano após a menopausa) devem fazer um exame de sangue para descartar a gravidez dentro de 4 semanas antes do registro.
• Participante com sintomas locais de câncer de bexiga (p. hematúria macroscópica, disúria, etc.) considerados incapazes de completar o protocolo de tratamento.
• Participante com doença autoimune documentada ativa ou prévia nos últimos 2 anos antes da triagem ou outro agente imunossupressor dentro de 14 dias do tratamento do estudo. NOTA: Participantes com diabetes mellitus tipo 1 bem controlado, vitiligo, doença de Graves, doença de Hashimoto, eczema, líquen simples crônico ou psoríase que não requeiram tratamento sistêmico (nos últimos 2 anos antes da triagem) não são excluídos
• Participantes que têm trato urinário superior concomitante (ou seja, ureter, pelve renal) carcinoma urotelial invasivo. Participantes com histórico de carcinoma urotelial não invasivo (Ta, T1, Tis) do trato superior que foi tratado definitivamente com pelo menos uma avaliação da doença pós-tratamento (ou seja, citologia, biópsia, imagem) que demonstrem nenhuma evidência de doença residual são elegíveis.

• Participantes que tenham outra malignidade que possa interferir na avaliação da segurança ou eficácia dos medicamentos do estudo. Participantes com malignidade anterior serão permitidos sem a aprovação do Investigador Principal nas seguintes circunstâncias:

  • Não ativo atualmente e diagnosticado pelo menos 3 anos antes da data do registro.
  • Doenças não invasivas, como câncer cervical de baixo risco ou qualquer câncer in situ.
  • Câncer localizado (estágio inicial) tratado com intenção curativa (sem evidência de recorrência e intenção de terapia adicional) e no qual nenhuma quimioterapia foi indicada (por exemplo, câncer de próstata de risco baixo/intermediário, etc.). Os participantes com outras doenças malignas que não atendem a esses critérios devem ser discutidos antes do registro.
• Os participantes que receberam qualquer inibidor de checkpoint imunológico anterior (ou seja, anti-KIR, anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA4 ou outro).
• Participantes que foram submetidos a cirurgia de grande porte (por exemplo, intratorácica, intra-abdominal ou intra-pélvica), biópsia aberta ou lesão traumática significativa ou tratamento anti-câncer específico ≤ 4 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo, ou pacientes que tiveram colocação de dispositivo de acesso vascular ≤ 1 semana antes de iniciar droga do estudo, ou que não se recuperaram dos efeitos colaterais de tal procedimento ou lesão.

• Participantes com doenças cardíacas clinicamente significativas consideradas não aptas para cistectomia radical, incluindo qualquer um dos seguintes:

  • História ou presença de arritmias ventriculares graves não controladas.
  • Bradicardia em repouso clinicamente significativa.
  • Qualquer um dos seguintes dentro de 3 meses antes de iniciar o medicamento do estudo: angina grave/instável, Insuficiência Cardíaca Congestiva (CHF), Acidente Vascular Cerebral (AVC), Ataque Isquêmico Transitório (AIT).
  • Hipertensão não controlada definida por PAS ≥ 180 mm Hg e/ou PAD ≥ 100 mm Hg, com ou sem medicação(ões) anti-hipertensiva(s).
• Participantes com histórico de doença hepática crônica ativa ou evidência de hepatite aguda ou crônica pelo vírus da hepatite B (HBV) ou hepatite C (HCV).
• Participantes com diagnóstico conhecido de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV). O teste não é necessário na ausência de suspeita clínica.
• Participantes que tenham diagnóstico conhecido de qualquer condição (por exemplo, pós-transplante de órgão sólido ou hematopoiético, pneumonite, doença inflamatória intestinal, etc.) que requer terapia imunossupressora crônica que não pode ser interrompida durante o estudo clínico. É permitido o uso de medicamentos anti-inflamatórios não esteróides (AINEs) para o tratamento da osteoartrite e inibidores da síntese de ácido úrico para o tratamento da gota.
• Participantes com quaisquer condições médicas concomitantes sérias e/ou não controladas (por exemplo, infecção ativa ou não controlada, diabetes não controlada) ou doença psiquiátrica que poderia, na opinião do investigador, causar riscos de segurança inaceitáveis ​​ou potencialmente interferir na conclusão do tratamento de acordo com o protocolo.
• Participantes que usaram qualquer vacina viral viva para prevenção de doenças infecciosas dentro de 4 semanas antes do(s) medicamento(s) do estudo. Exemplos de vacinas vivas incluem, entre outras, as seguintes: vacina contra sarampo, caxumba, rubéola, varicela/zóster (catapora), febre amarela, raiva, BCG e vacina contra febre tifóide. Vacinas contra influenza sazonal para injeção são geralmente vacinas de vírus mortos e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, FluMist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.
• Participantes que não queiram ou não possam cumprir o protocolo.
• Participantes com alergia conhecida a qualquer um dos medicamentos do estudo, seus análogos ou excipientes nas várias formulações de qualquer agente.
• Participantes que participam de quaisquer outros ensaios clínicos terapêuticos, incluindo aqueles com outros agentes em investigação não incluídos neste ensaio durante a duração deste estudo.
• Uso de medicação antiviral excluída que não pode ser suspensa pelo menos 14 dias antes e por 14 dias após a administração de qualquer tratamento CG0070 durante a duração do teste.