FOR46 v kombinaci s enzalutamidem u pacientů s metastatickou kastrací rezistentním karcinomem prostaty

Kritéria pro zařazení:

1. Histologicky potvrzený metastazující adenokarcinom prostaty.
2. Progrese onemocnění podle kritérií PCWG3 při vstupu do studie.
3. Předchozí progrese podle kritérií PCWG3 na jednom nebo více inhibitorech androgenní signalizace včetně abirateron acetátu, enzalutamidu, apalutamidu a/nebo darolutamidu.
4. Žádná předchozí chemoterapie založená na taxanech pro léčbu mCRPC. Předchozí použití taxanu u kastračně senzitivního karcinomu prostaty (CSPC) bylo povoleno za předpokladu, že poslední dávka byla > 6 měsíců před vstupem do studie.
5. Pacienti musí být hodnotitelní z hlediska primárního koncového bodu složené odpovědi a musí mít během screeningu PSA v séru ≥ 2 ng/ml a/nebo měřitelné onemocnění podle kritérií RECIST 1.1.
6. Účastníci musí být ochotni podstoupit biopsii metastatického nádoru během screeningu. Pokud neexistuje žádná bezpečně dostupná metastatická léze, od tohoto požadavku se upustí.
7. Kastrační hladina sérového testosteronu při vstupu do studie (<50 ng/dl). Pacienti bez předchozí bilaterální orchiektomie musí zůstat na léčbě analogem luteinizačního hormonu uvolňujícího hormon (LHRH) po dobu trvání studie.
8. Žádné jiné systémové protinádorové terapie podávané kromě analogu LHRH během 14 dnů nebo 5 poločasů, podle toho, co je kratší, před zahájením studijní léčby. Nežádoucí příhody související s předchozí protinádorovou léčbou související s jinou terapií než analogem LHRH se musí upravit na stupeň ≤ 1 s výjimkou jakéhokoli stupně alopecie. A. Pacienti, kterým byl před vstupem do studie podáván enzalutamid, mohou pokračovat v léčbě se stávající úrovní dávky enzalutamidu bez nutnosti vymývací periody.
9. Věk >=18 let.
10. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) <= 1 (stav výkonnosti Karnofsky >= 70 procent (%)).

11. Prokazuje adekvátní orgánovou funkci, jak je definováno níže:

    1. Absolutní počet neutrofilů ≥ 1 500/mikrolitr (mcL).
    2. Počet krevních destiček >= 100 000/mcL a žádné transfuze krevních destiček během 14 dnů před první dávkou FOR46.
    3. Hemoglobin >= 8,0 gramů na decilitr (g/dl) bez transfuze červených krvinek během 14 dnů před první dávkou FOR46.
    4. Celkový bilirubin <=1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN), pokud není zvýšen v důsledku Gilbertova syndromu a přímý bilirubin je v normálních mezích.
    5. Aspartátaminotransferáza (AST)/sérová glutamát-oxalooctová transamináza (SGOT) <=3 x ústavní ULN (<=5 x ULN v přítomnosti jaterních metastáz).
    6. Alaninaminotransferáza (ALT)/sérová glutamát-pyruviktransamináza (SGPT) = 3 x institucionální horní hranice normálu (≤ <= 5 x ULN v přítomnosti jaterních metastáz).
    7. Sérový kreatinin <= 1,5 x institucionální horní hranice normálu NEBO Vypočtená clearance kreatininu glomerulární filtrace (GFR) >= 50 ml/min, vypočtená pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice.
12. Schopnost porozumět písemnému informovanému souhlasu a ochota jej podepsat.
13. Jedinci se souběžnou druhou malignitou vyžadující aktivní léčbu při vstupu do studie. Nemelanomová rakovina kůže, neinvazivní rakovina močového měchýře a další karcinomy in situ jsou povolenými výjimkami.

14. Pacienti musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před studií, po dobu účasti ve studii a 60 dní po posledním podání studijní léčby. Adekvátní antikoncepce zahrnuje:

    1. Pacientky, které jsou sexuálně aktivní, by měly svou partnerku považovat za plodnou, pokud prodělala menarche a není postmenopauzální (definovaná jako amenorea > 24 po sobě jdoucích měsíců) nebo neprošla úspěšnou chirurgickou sterilizací. Dokonce i ženy, které užívají antikoncepční hormony (perorální, implantované nebo injekční), nitroděložní tělísko nebo bariérové ​​metody (bránice, kondomy, spermicid) by měly být považovány za ženy ve fertilním věku.
    2. Mezi přijatelné metody antikoncepce patří nepřetržitá úplná abstinence nebo dvoubariérová metoda antikoncepce (např. kondomy používané se spermicidy nebo kondomy používané s perorální antikoncepcí). Pravidelná abstinence a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.

Kritéria vyloučení:

1. Podstoupil předchozí radioterapii během 2 týdnů po první dávce FOR46.
2. Předchozí léčba FOR46 nebo jinou terapeutickou látkou cílenou na CD46.
3. Předchozí histologický důkaz de novo nebo z léčby vznikající malobuněčný neuroendokrinní karcinom prostaty. Patologické posouzení výchozí biopsie nádoru provedené během screeningu není pro stanovení způsobilosti studie vyžadováno.

4. Srdeční stav definovaný jako jeden nebo více z následujících:

   1. Nekontrolovaná supraventrikulární arytmie nebo ventrikulární arytmie vyžadující léčbu.
   2. Městnavé srdeční selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA).
   3. Anamnéza nestabilní anginy pectoris, infarktu myokardu nebo cerebrovaskulární příhody během 6 měsíců před cyklem 1, dnem 1.

5. Anamnéza záchvatu nebo predispozičního stavu včetně:

   1. Historie mozkových metastáz.
   2. CVA do 6 měsíců před vstupem do studie.
   3. Intrakraniální krvácení v anamnéze.
6. Pneumonitida v anamnéze.
7. Dostává systémovou léčbu steroidy v dávce ekvivalentní prednisonu > 10 miligramů denně nebo jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou studovaného léku.
8. Má aktivní infekci vyžadující intravenózní antibiotika během 7 dnů před cyklem 1, dnem 1.

9. Užívání zakázaných souběžných léků během 7 dnů od první dávky FOR46, včetně:

   A. Silný inhibitor CYP3A4 (boceprevir, klarithromycin, kobicistat, conivaptan, diltiazem, danoprevir/ritonavir, elvitegravir/ritonavir, grapefruitový džus, idelalisib, indinavir/ritonavir, itrakonazol, ketokonazol, lopinavir/ritonavirfazol, lopinavir/ritonavir, paromfavir, paritavir /nebo dasabuvir, posakonazol, ritonavir, saquinavir/ritonavir, tipranavir/ritonavir, troleandomycin a vorikonazol).

10. Velké chirurgické zákroky během 28 dnů před 1. cyklem, dnem 1. Menší zákroky včetně biopsií, zubní chirurgie, operace šedého zákalu nebo ambulantní zákroky jsou povoleny.
11. má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele.
12. Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.