Nituzumab (Taixinsheng ®） Prospektivní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, multicentrická klinická studie fáze II o účinnosti a bezpečnosti kombinované indukční chemoterapie u lokálně pokročilého nasofaryngeálního karcinomu léčby lokálně pokročilého nazofaryngeálního karcinomu

V posledních letech studie zjistily, že epidermální růstový faktor (EGF) souvisí s proliferací nádorových buněk a mnoho důkazů ukazuje, že nadměrná exprese receptoru epidermálního růstového faktoru (EGFR) souvisí s tvorbou metastáz a špatnou prognózou . Míra exprese EGFR u karcinomu nosohltanu je 68 %-89 %. Proto se systém EGF/EGFR může stát novým terapeutickým cílem pro léčbu spinocelulárního karcinomu hlavy a krku a monoklonální protilátka vázající se na receptor se stává potenciálně účinným protirakovinným biologickým činidlem. Účinek radioterapie k dosažení účinku inhibice růstu rakovinných buněk. Je mnohem vyšší než u jiných solidních nádorů a úzce souvisí s prognózou pacientů s karcinomem nosohltanu. Retrospektivní párová analýza Peng et al naznačila, že indukční chemoterapie kombinovaná s anti-EGFR receptorovou terapií může být účinnější strategií pro lokálně pokročilý nazofaryngeální karcinom po IMRT. Nimotuzumab (Taixinsheng®) je rekombinantní humanizovaná monoklonální protilátka proti EGFR vyvinutá společně společností Baitai Biopharmaceutical Co., Ltd. a Kubánským centrem pro molekulární imunologii a byla uvedena v 19 zahraničních zemích. Nimotuzumab je humanizovaná monoklonální protilátka, která může kompetitivně inhibovat vazbu endogenních ligandů na EGFR, blokovat downstream signální transdukční dráhu zprostředkovanou EGFR, čímž inhibuje proliferaci nádorových buněk a podporuje apoptózu nádorových buněk, inhibuje angiogenezi a zvyšuje citlivost radioterapie a chemoterapie; vzhledem k charakteristice humanizace a vysoké selektivitě má nimotuzumab ve srovnání s cetuximabem méně nežádoucích účinků a nižší výskyt vyrážky. V současné době byly v Číně dokončeny klinické studie fáze I a II s Nimotuzumabem (Taixinsheng®) v kombinaci s radioterapií v léčbě pokročilého karcinomu nosohltanu, které byly schváleny SFDA. Národní multicentrická klinická studie fáze II prokázala, že ve srovnání se samotnou radioterapií nimotuzumab v kombinaci s radioterapií významně zlepšil 3leté OS pacientů s lokálně pokročilým karcinomem nosohltanu (77,61 % vs. 84,3 %, P<0,05). V dubnu 2009 proto Nimotuzumab vstoupil do čínské verze pokynů NCCN pro rakovinu hlavy a krku.

Pokud jde o účinnost nimotuzumabu během souběžné chemoradioterapie, Shi Xingyuan et al. provedla prospektivní klinickou studii v roce 2016. Kontrolní skupina byla léčena souběžnou chemoradioterapií (chemoterapie monoterapie cisplatinou) a experimentální skupina byla léčena souběžnou chemoradioterapií na základě léčby kontrolní skupiny. V kombinaci s nimotuzumabem byla pozorována krátkodobá a dlouhodobá účinnost a toxické a nežádoucí reakce nimotuzumab v kombinaci s cisplatinou souběžně s chemoterapií v léčbě lokálně pokročilého (III-IVB stadium) karcinomu nosohltanu. Výsledky ukázaly, že v experimentální skupině ve srovnání s kontrolní skupinou byla ORR 100 % VS.91,67 % (p<0,05) 3 měsíce po léčbě, míra CR 3 měsíce po léčbě byla 91,7 % VS.79,3 % ( p<0,05) a 5letý OS byl 87,5 % oproti 62,5 %, (P=0,036), výskyt nežádoucích účinků byl v zásadě stejný (P>0,05). V roce 2018 Wang retrospektivně analyzoval 1104 pacientů s karcinomem nosohltanu stadia III-IVB, z nichž všichni dostávali souběžnou chemoradioterapii po indukční chemoterapii s nimotuzumabem nebo bez něj. Indukční chemoterapie následovaná současnou chemoradioterapií a nimotuzumabem byla účinná a dobře tolerovaná v léčbě lokálně pokročilého karcinomu nosohltanu, s 5letým OS 94,5 % vs. 85,6 % v kontrolní skupině (P= 0,058), PFS 87,4 % vs. 81,3 % (P=0,225) a 5letý DMFS byl 95,8 % vs. 83,9 % (P=0,007), v tomto pořadí, což naznačuje, že současná chemoradioterapie a nimotuzumab by mohly dosáhnout nejlepšího přínosu pro přežití po indukční chemoterapii.

V minulosti byly provedeny studie o aplikaci nimotuzumabu při indukční chemoterapii. V roce 2014 Song a spol. provedli prospektivní klinickou studii. Celkem 168 pacientů s karcinomem nosohltanu (stadium II-IV) dostalo 2-3 cykly indukční chemoterapie (IC). ) následovaná souběžnou chemoradioterapií (CCRT), z toho 56 pacientům bylo přidáno Nimotuzumab (Nimo) a byli rozděleni do tří skupin: A, IC + CCRT; skupina B: IC (s Nimotuzumabem) + CCRT; skupina C: IC + CCRT (současně přidán Nimotuzumab). IC+Nimo,+CCRT VS. IC+CCRT 5leté OS byly 93,0 % VS. 74,8 %, P=0,038, IC+Nimo,+CCRT VS. IC+CCRT 5letá míra PFS byla 89,3 % oproti. 0,72,7 % (P = 0,144). Ve skupině léčené nimotuzumabem nebyly žádné významné nežádoucí reakce. 5leté OS a PFS skupiny C byly 80,4 ± 7,9 % a 76,4 ± 8,5 %, v tomto pořadí, což nebylo statisticky významné ve srovnání se skupinou A (p = 0,257 a p = 0,611, v tomto pořadí). V roce 2019 Lu Ying a spol. provedli multicentrickou klinickou studii zahrnující 58 pacientů ve skupině III-IVB NPF (skupina s indukční terapií Nimotuzumab v kombinaci s režimem PF) a 60 pacientů s TPF (skupina s indukční terapií v režimu docetaxel, cisplatina, fluorouracil) skupina s chemoterapií), po 2 cyklech indukční terapie dostávali všichni pacienti cisplatinu současně s intenzitou modulovanou radiační terapií (IMRT). Byla porovnána bezpečnost a krátkodobá účinnost obou skupin. V indukčním stadiu byla ORR NPF VS.TPF cervikálních lymfatických uzlin a primárních lézí nazofaryngu 70,69 % VS. 0,05). Ve srovnání se skupinou TPF měla indukční terapie ve skupině NPF významnější efekt na krční lymfatické uzliny (81 % vs. 60 % P=0,036). Nebyl žádný významný rozdíl v hodnocení účinnosti (P>0,05). Během indukční terapie se neutropenie a gastrointestinální reakce významně zlepšily ve srovnání se skupinou TPF (P=0,028, P = 0,049). Během fáze souběžné chemoradioterapie se ve srovnání se skupinou TPF významně zlepšila gastrointestinální reakce, orální mukozitida a radiodermatitida ve skupině NPF (P=0,038, P=0,041, P=0,035). Ukazuje, že u lokálně pokročilého karcinomu nosohltanu užívajícího cisplatinu souběžně s IMRT má indukční terapie nimotuzumabem v kombinaci s režimem PF lepší míru remise lymfatických uzlin a mírnější nežádoucí účinky; pacient je rezistentní k následné souběžné chemoradioterapii Receptivita je lepší, ale dlouhodobá účinnost vyžaduje další sledování.

Kromě toho Zhao Chong a kol. provedli otevřenou, multicentrickou klinickou studii fáze II, aby prozkoumali účinnost a nežádoucí účinky cisplatiny a 5-fluorouracilu v kombinaci s nimotuzumabem v léčbě metastatického karcinomu nosohltanu po předchozí léčbě. V této studii chemoterapie PF Objektivní míra odpovědi u pacientů v kombinované skupině s nimotuzumabem byla 71,4 %, míra kontroly onemocnění byla 85,7 % a medián doby přežití bez progrese byl 6,47 měsíce, což bylo delší než u PF skupina chemoterapie samostatně ve studii fáze III během stejného období (pacienti ve skupině chemoterapie PF). Míra objektivní odpovědi byla 42 % a medián přežití bez progrese byl 5,6 měsíce) a u pacientů, kteří dostávali ≥ 12 dávek léčby cílené na nimotuzumab, byla míra objektivní odpovědi 92,6 % a medián přežití bez progrese byl 92,6 %. Doba byla 7,29 měsíce a kurativní efekt byl významně lepší než u chemoterapie PF samotné nebo u skupiny s chemoterapií praktického lékaře.

Na základě výsledků předchozích relevantních studií má nimotuzumab v kombinaci s indukční chemoterapií nebo konkomitantní chemoradioterapií určitý kurativní účinek na karcinom nosohltanu a nejsou zde žádné významné nežádoucí účinky. V současné době však chybí prospektivní aplikační výzkumná data o krátkodobé účinnosti a bezpečnosti nimotuzumab (Taixinsheng®) v kombinaci s indukční chemoterapií a souběžnou chemoradioterapií v léčbě lokálně pokročilého karcinomu nosohltanu.