Nituzumab (Taixinsheng ®) Prospektywne, randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo, wieloośrodkowe badanie kliniczne fazy II dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa skojarzonej chemioterapii indukcyjnej w miejscowo zaawansowanym raku nosogardzieli Leczenie miejscowo zaawansowanego raka nosogardzieli

W ostatnich latach badania wykazały, że naskórkowy czynnik wzrostu (EGF) jest związany z proliferacją komórek nowotworowych, a wiele dowodów wskazuje, że nadekspresja receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) jest związana z powstawaniem przerzutów i złym rokowaniem . Szybkość ekspresji EGFR w raku nosowo-gardłowym wynosi 68%-89%. Dlatego układ EGF/EGFR może stać się nowym celem terapeutycznym w leczeniu płaskonabłonkowego raka głowy i szyi, a przeciwciało monoklonalne wiążące się z receptorem staje się potencjalnie skutecznym przeciwnowotworowym czynnikiem biologicznym. Efekt radioterapii w celu uzyskania efektu zahamowania wzrostu komórek nowotworowych. Jest znacznie wyższy niż w przypadku innych guzów litych i ma ścisły związek z rokowaniem chorych na raka nosogardzieli. Retrospektywna analiza par przeprowadzona przez Peng i wsp. zasugerowała, że ​​chemioterapia indukcyjna połączona z terapią receptora anty-EGFR może być skuteczniejszą strategią dla miejscowo zaawansowanego raka nosogardzieli po IMRT. Nimotuzumab (Taixinsheng®) jest rekombinowanym humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym przeciwko EGFR, opracowanym wspólnie przez Baitai Biopharmaceutical Co., Ltd. i Cuban Center for Molecular Immunology i został wymieniony w 19 innych krajach. Nimotuzumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym, które może kompetycyjnie hamować wiązanie endogennych ligandów z EGFR, blokować dalszy szlak transdukcji sygnału, w którym pośredniczy EGFR, hamując w ten sposób proliferację komórek nowotworowych i promując apoptozę komórek nowotworowych, hamując angiogenezę i zwiększając czułość radioterapii i chemioterapii; ze względu na cechy humanizacji i wysoką selektywność, w porównaniu z cetuksymabem, nimotuzumab ma mniej działań niepożądanych i mniejszą częstość występowania wysypki. Obecnie w Chinach zakończono badania kliniczne I i II fazy Nimotuzumabu (Taixinsheng®) skojarzonego z radioterapią w leczeniu zaawansowanego raka nosogardzieli i uzyskano zgodę SFDA. W ogólnopolskim wieloośrodkowym badaniu klinicznym II fazy wykazano, że w porównaniu z samą radioterapią, nimotuzumab w skojarzeniu z radioterapią znacząco poprawił 3-letni OS pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem nosogardzieli (77,61% vs. 84,3%, P<0,05). Dlatego w kwietniu 2009 r. Nimotuzumab wszedł do chińskiej wersji wytycznych NCCN dotyczących raka głowy i szyi.

Jeśli chodzi o skuteczność nimotuzumabu podczas jednoczesnej chemioradioterapii, Shi Xingyuan i in. przeprowadził prospektywne badanie kliniczne w 2016 roku. Grupę kontrolną leczono jednoczesną chemioradioterapią (chemioterapia cisplatyną jednoskładnikową), a grupę eksperymentalną równoczesną chemioradioterapią na podstawie leczenia grupy kontrolnej. W skojarzeniu z nimotuzumabem obserwowano krótko- i długoterminową skuteczność oraz toksyczność i działania niepożądane nimotuzumabu w skojarzeniu z chemioterapią cisplatyną w leczeniu miejscowo zaawansowanego (stadium III-IVB) raka nosogardła. Wyniki pokazały, że w grupie eksperymentalnej w porównaniu z grupą kontrolną ORR wyniósł 100% VS.91,67% (p<0,05) po 3 miesiącach od leczenia, odsetek CR po 3 miesiącach od leczenia wyniósł 91,7% VS.79,3% ( p<0,05), a 5-letni OS wyniósł 87,5% VS.62,5%, (P=0,036), częstość występowania działań niepożądanych była zasadniczo taka sama (P>0,05). W 2018 roku Wang retrospektywnie przeanalizował 1104 pacjentów z rakiem nosogardzieli w stadium III-IVB, z których wszyscy otrzymywali jednoczesną chemioradioterapię po chemioterapii indukcyjnej, z nimotuzumabem lub bez. Chemioterapia indukcyjna, a następnie jednoczesna chemioradioterapia i nimotuzumab były skuteczne i dobrze tolerowane w leczeniu miejscowo zaawansowanego raka nosogardzieli, z 5-letnim OS 94,5% vs. 85,6% w grupie kontrolnej (P=0,058), PFS 87,4% vs. 81,3% (P=0,225), a 5-letni DMFS wyniósł 95,8% vs. 83,9% (P=0,007), odpowiednio, co wskazuje, że jednoczesna chemioradioterapia i nimotuzumab mogą osiągnąć najlepszą korzyść w zakresie przeżycia po chemioterapii indukcyjnej.

W przeszłości prowadzono badania nad zastosowaniem nimotuzumabu w trakcie chemioterapii indukcyjnej. W 2014 roku Song i in. przeprowadził prospektywne badanie kliniczne. Łącznie 168 pacjentów z rakiem nosogardła (stadium II-IV) otrzymało 2-3 cykle chemioterapii indukcyjnej (IC). ), a następnie jednoczesną chemioradioterapię (CCRT), do której 56 pacjentów dodano Nimotuzumab (Nimo) i podzielono na trzy grupy: A, IC + CCRT; grupa B: IC (z Nimotuzumabem) + CCRT; grupa C: IC + CCRT (jednocześnie dodany nimotuzumab). IC+Nimo,+CCRT VS. IC+CCRT 5-letni OS wyniósł 93,0% VS. 74,8%, P=0,038, IC+Nimo,+CCRT vs. Wskaźniki IC+CCRT 5-letniego PFS wyniosły 89,3% w porównaniu z . 0,72,7% (P=0,144). W grupie leczonej nimotuzumabem nie wystąpiły istotne działania niepożądane. 5-letnie OS i PFS grupy C wyniosły odpowiednio 80,4 ± 7,9% i 76,4 ± 8,5%, co nie było istotne statystycznie w porównaniu z grupą A (odpowiednio p = 0,257 i p = 0,611). W 2019 roku Lu Ying i in. przeprowadził wieloośrodkowe badanie kliniczne, w którym uczestniczyło 58 pacjentów z grupy III-IVB NPF (grupa nimotuzumabu w połączeniu z terapią indukcyjną według schematu PF) i 60 pacjentów z TPF (grupa z docetakselem, cisplatyną, terapią indukcyjną według schematu fluorouracylu) grupa chemioterapii), po 2 cyklach terapii indukcyjnej wszyscy pacjenci otrzymywali cisplatynę jednocześnie z radioterapią o modulowanej intensywności (IMRT). Porównano bezpieczeństwo i krótkoterminową skuteczność obu grup. W fazie indukcji ORR NPF VS.TPF szyjnych węzłów chłonnych i pierwotnych zmian nosowo-gardłowych wyniósł 70,69% VS. 0,05). W porównaniu z grupą TPF, terapia indukcyjna w grupie NPF miała bardziej znaczący wpływ na węzły chłonne szyjne (81% vs. 60% p=0,036). Nie było istotnej różnicy w ocenie skuteczności (P>0,05). Podczas terapii indukcyjnej neutropenia i reakcje żołądkowo-jelitowe uległy znacznej poprawie w porównaniu z grupą TPF (P=0,028, P=0,049). Podczas jednoczesnej fazy chemioradioterapii, w porównaniu z grupą TPF, reakcja żołądkowo-jelitowa, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej i radiodermatitis w grupie NPF uległy znacznej poprawie (P = 0,038, P=0,041, P=0,035). Pokazuje, że w przypadku miejscowo zaawansowanego raka nosogardzieli, otrzymujących jednocześnie cisplatynę IMRT, terapia indukcyjna nimotuzumabem w skojarzeniu ze schematem PF daje lepszy odsetek remisji węzłów chłonnych i łagodniejsze działania niepożądane; pacjent jest oporny na kolejną jednoczesną chemioradioterapię Receptywność jest lepsza, ale długoterminowa skuteczność wymaga dalszej obserwacji kontrolnej.

Ponadto Zhao Chong i in. przeprowadzili otwarte, wieloośrodkowe badanie kliniczne II fazy w celu zbadania skuteczności i działań niepożądanych skojarzenia cisplatyny i 5-fluorouracylu z nimotuzumabem w leczeniu przerzutowego raka nosogardła po uprzednim leczeniu. W tym badaniu chemioterapia PF Odsetek obiektywnych odpowiedzi pacjentów w grupie leczonej skojarzonym nimotuzumabem wyniósł 71,4%, wskaźnik kontroli choroby wyniósł 85,7%, a mediana czasu przeżycia wolnego od progresji wyniosła 6,47 miesiąca, czyli była dłuższa niż w przypadku PF samej grupie chemioterapii w badaniu III fazy w tym samym okresie (pacjenci w grupie chemioterapii PF). Odsetek obiektywnych odpowiedzi wyniósł 42%, a mediana czasu przeżycia wolnego od progresji choroby wyniosła 5,6 miesiąca), a u pacjentów, którzy otrzymali ≥12 dawek terapii ukierunkowanej na nimotuzumab, odsetek obiektywnych odpowiedzi wyniósł 92,6%, a mediana czasu przeżycia wolnego od progresji choroby — 92,6%. Czas wyniósł 7,29 miesiąca, a efekt leczniczy był znacznie lepszy niż w przypadku samej chemioterapii PF lub grupy chemioterapii GP.

Opierając się na wynikach wcześniejszych odpowiednich badań, nimotuzumab w skojarzeniu z chemioterapią indukcyjną lub jednoczesną chemioradioterapią ma pewien wpływ leczniczy na raka nosogardła i nie występują istotne działania niepożądane. Brakuje jednak obecnie prospektywnych danych z badań aplikacyjnych dotyczących krótkookresowej skuteczności i bezpieczeństwa nimotuzumabu (Taixinsheng®) skojarzonego z chemioterapią indukcyjną i jednoczesną chemioradioterapią w leczeniu miejscowo zaawansowanego raka nosogardzieli.