Aktivita CYP3A4 u pacientů s rakovinou prostaty versus mužští pacienti s jinými solidními nádory

Metabolizující enzym cytochrom P450 (CYP) 3A4 je důležitým faktorem ve farmakokinetice (PK) mnoha (protinádorových) léčiv, včetně taxanů [1]. Nedávno bylo publikováno, že farmakokinetické vlastnosti intravenózního docetaxelu jsou odlišné u pacientů s kastračně rezistentním karcinomem prostaty ve srovnání s pacienty s jinými typy solidních nádorů [2]. V našem ústavu byly provedeny různé studie fáze I s perorální formulací docetaxelu ModraDoc006 v kombinaci s ritonavirem (označovaným jako ModraDoc006/r) u pacientů s hormonálně senzitivním karcinomem prostaty (HSPC), metastatickým kastračně rezistentním karcinomem prostaty (mCRPC) a dalšími typy solidních nádorů [3-5]. Expozice docetaxelu a ritonaviru po podání stejné dávky a schématu ModraDoc006/r byla podstatně nižší u pacientů s karcinomem prostaty ve srovnání s pacienty s jinými typy solidních nádorů. Na rozdíl od 1,8násobného rozdílu uváděného u IV docetaxelu byl rozdíl v ploše pod křivkou plazmatické koncentrace versus čas (AUC) 2,8násobný při perorální léčbě ModraDoc006/r [2–5]. PK-křivky docetaxelu a ritonaviru jsou uvedeny na obrázku 1A a 1B.

Zbývá objasnit základní mechanismus těchto pozorování. Nižší expozice docetaxelu při IV a perorální léčbě docetaxelem a nižší expozice ritonaviru při léčbě ModraDoc006/r mohou souviset s vyšší aktivitou CYP3A4 u pacientů s rakovinou prostaty. Proto je důležité přímo porovnat aktivitu CYP3A4 s fenotypizačním testem u pacientů s karcinomem prostaty a pacientů s jinými typy solidních nádorů.

Jako potenciální příčina může být aktivita CYP3A4 změněna lékařskou kastrací. Franke a kol. prokázali, že clearance docetaxelu byla vyšší u kastrovaných než nekastrovaných pacientů s karcinomem prostaty. Srovnání aktivity CYP3A4 u kastrovaných pacientů s karcinomem prostaty s normálními hladinami testosteronu však neukázalo žádné významné rozdíly [6]. To však bylo provedeno u 6 pacientů s CRPC, z nichž jeden pacient měl extrémně nízkou aktivitu CYP3A4. Intravenózní dechový test s erythomycinem, který byl použit v této studii, odráží pouze jaterní aktivitu CYP3A4 a nikoli gastrointestinální aktivitu CYP3A4. Posledně jmenovaný je důležitý při léčbě perorálním docetaxelem (ModraDoc006) v kombinaci s ritonavirem. Kromě toho je erythomycin také substrátem pro P-glykoprotein (P-gp), což naznačuje, že erythomycinový dechový test může odrážet aktivitu P-gp i aktivitu CYP3A4 [7,8]. Proto je nutné vyhodnotit pacienty s karcinomem prostaty pomocí fenotypizačního testu, který zahrnuje jak jaterní, tak gastrointestinální aktivitu CYP3A4.

Midazolam je jednou z nejčastěji používaných testovaných sloučenin používaných pro hodnocení aktivity CYP3A4 [9-11]. Midazolam má několik výhod oproti jiným sondám CYP3A4, jako je erythromycin, dapson, chinin a nifedipin [11]. Za prvé, midazolam je selektivně metabolizován CYP3A4 [9,10]. Kromě toho je clearance midazolamu po perorálním i intravenózním podání široce uznávaným a ověřeným ukazatelem aktivity CYP3A4 [9–11]. Pokračující AUC midazolamu a clearance metabolitu jeho hlavního metabolitu 1-hydroxy midazolamu dobře korelují s obsahem jaterního CYP3A [11–13]. Midazolam PK je také vysoce citlivý na změny aktivity CYP3A4 [9–11]. Proto bude v této studii použit perorální midazolam k dalšímu hodnocení aktivity CYP3A4 u pacientů s rakovinou prostaty ve srovnání s pacienty s jinými typy solidních nádorů. Pro další rozlišení mezi gastrointestinální a jaterní aktivitou CYP3A4 je do této studie zahrnuto hodnocení s perorálním i intravenózním midazolamem.

1. Mathijssen RHJ, van Schaik RHN. Genotypizace a fenotypizace cytochromu P450: perspektivy léčby rakoviny. Eur J Cancer 2006; 42(2):141-8
2. De Vries Schultink AHM, Crombag MBS, van Werkhoven E, a kol. Neutropenie a expozice docetaxelu u pacientů s metastatickým kastračně rezistentním karcinomem prostaty: Metaanalýza a hodnocení klinické kohorty. Cancer Med 2019; 8(4): 1406-15.
3. De Weger VA, Stuurman FE, Hendrikx J, et al. Studie s eskalací dávky perorálního docetaxelu podávaného dvakrát denně jednou týdně buď jako ModraDoc001 nebo ModraDoc006 v kombinaci s ritonavirem. Eur J Cancer 2017; 86: 217-25.
4. Vermunt MAC, Janssen JM, Vrijenhoek GL, Van der Poel HG, Thijssen B, Beijnen JH a kol. Přidání perorální léčby docetaxelem (ModraDoc006/r) k androgenní deprivační terapii (ADT) a radiační terapii s modulovanou intenzitou (IMRT) u pacientů s vysokým rizikem N+M0 karcinomu prostaty. Ann Oncol 2019; 30(suppl_5): v325-v355
5. Vermunt M, Robbrecht D, Devriese L, Janssen J, Keessen M, Eskens F et al. ModraDoc006, perorální léková forma docetaxelu v kombinaci s ritonavirem (ModraDoc006/r), u metastázovaného kastračně rezistentního karcinomu prostaty (mCRPC): Multicentrická studie fáze I. J Clin Oncol. 2020; 38(dodavatel 6;abstr 79)
6. Franke RM, Carducci MA, Rudek MA, Baker SD, Sparreboom A. Kastrace-dependentní farmakokinetika docetaxelu u pacientů s rakovinou prostaty. J Clin Oncol. říjen 2010;28(30):4562-7
7. Lan LB, Dalton JT, Schuetz EG. Mdr1 omezuje metabolismus CYP3A in vivo. Mol Pharmacol 2000;58:863-9
8. Chiou WL, Chung SM, Wu TC. Potenciální role P-glykoproteinu v ovlivnění jaterního metabolismu léčiv. Pharm Res 2000;17:903-5.
9. Streetman DS, Bertino JS, Nafziger AN. Fenotypizace enzymů metabolizujících léky u dospělých: přehled in vivo sond pro fenotypizaci cytochromu P450. Farmakogenetika 2000; 10(3):187-216
10. Hohmann N, Haefeli WE, Mikus G. Aktivita CYP3A: k přizpůsobení dávky jedinci. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2016; 12(5):479-97
11. Fuhr U, Jetter A, Kirchheiner J. Vhodné fenotypové postupy pro enzymy metabolizující léky a transportéry u lidí a jejich současné použití v „koktejlovém“ přístupu. Clin Pharmacol Ther 2007; 81(2): 270-83
12. Thummel KE, Shen DD, Podoll TD, Kunze KL, Trager WF, Hartwell PS a kol. Použití midazolamu jako sondy lidského cytochromu P450 3A: I. In vitro-in vivo korelace u pacientů po transplantaci jater. J Pharmacol Exp Ther 1994; 271(1):549-56
13. Thummel KE, Shen DD, Podoll TD, Kunze KL, Trager WF, Bacchi CE a kol. Použití midazolamu jako sondy lidského cytochromu P450 3A: II. Charakterizace inter- a intraindividuální jaterní variability CYP3A po transplantaci jater. J Pharmacol Exp Ther 1994; 271(1):557-66