CYP3A4-aktivitet hos patienter med prostatacancer versus mandlige patienter med andre solide tumorer

Det metaboliserende enzym cytochrom P450 (CYP) 3A4 er en vigtig faktor i farmakokinetikken (PK) af mange (cancer-) lægemidler, herunder taxaner [1]. For nylig er det blevet rapporteret, at PK af intravenøs docetaxel er anderledes hos patienter med kastrationsresistent prostatacancer sammenlignet med patienter med andre typer solide tumorer [2]. Forskellige fase I undersøgelser med den orale docetaxel-formulering ModraDoc006 i kombination med ritonavir (betegnet som ModraDoc006/r) blev udført i vores institut hos patienter med hormonfølsom prostatacancer (HSPC), metastatisk kastrationsresistent prostatacancer (mCRPC) og andre typer af solide tumorer [3-5]. Eksponeringen for docetaxel og ritonavir efter administration af samme dosis og skema af ModraDoc006/r var væsentligt lavere hos prostatacancerpatienter sammenlignet med patienter med andre typer solide tumorer. I modsætning til 1,8-fold forskel rapporteret med IV docetaxel, var forskellen i arealet under plasmakoncentration versus tidskurven (AUC) 2,8 gange med oral ModraDoc006/r behandling [2-5]. PK-kurverne for docetaxel og ritonavir er vist i figur 1A og 1B.

Den underliggende mekanisme for disse observationer mangler at blive belyst. Den lavere docetaxel-eksponering med IV og oral docetaxel-behandling og den lavere ritonavir-eksponering med ModraDoc006/r-behandling kan være relateret til en højere CYP3A4-aktivitet hos prostatacancerpatienter. Derfor er det vigtigt direkte at sammenligne CYP3A4-aktiviteten med en fænotypningstest hos prostatacancerpatienter og patienter med andre typer solide tumorer.

Som en potentiel årsag til dette kan CYP3A4-aktivitet blive ændret ved medicinsk kastration. Franke et al. viste, at clearance af docetaxel var højere hos kastrerede versus ikke-kastrerede prostatacancerpatienter. Sammenligning af CYP3A4-aktiviteten hos de kastrerede versus prostatacancerpatienter med normale niveauer af testosteron viste imidlertid ingen signifikante forskelle [6]. Dette blev dog gjort hos 6 CRPC-patienter, hvoraf en patient havde en ekstrem lav CYP3A4-aktivitet. Den intravenøse erythomycin-åndedrætstest, der blev brugt i denne undersøgelse, afspejler kun den hepatiske CYP3A4-aktivitet og ikke den gastrointestinale CYP3A4-aktivitet. Sidstnævnte er vigtigt ved behandling med oral docetaxel (ModraDoc006) i kombination med ritonavir. Ydermere er erythomycin også et substrat for P-glycoprotein (P-gp), hvilket indikerer, at erythomycin-åndedrætstesten kan afspejle P-gp-aktivitet såvel som CYP3A4-aktivitet [7,8]. Derfor er det nødvendigt at evaluere prostatacancerpatienter med en fænotypningstest, der inkluderer både lever- og mave-tarm-CYP3A4-aktivitet.

Midazolam er en af ​​de hyppigst anvendte testforbindelser, der anvendes til evaluering af CYP3A4-aktivitet [9-11]. Midazolam har flere fordele i forhold til andre CYP3A4-prober såsom erythromycin, dapson, kinin og nifedipin [11]. For det første metaboliseres midazolam selektivt af CYP3A4 [9,10]. Endvidere er midazolam-clearance efter både oral og intravenøs administration et bredt accepteret og valideret mål for CYP3A4-aktivitet [9-11]. Fortsat korrelerer midazolams AUC og metabolitclearance til dets hovedmetabolit 1-hydroxymidazolam godt med indholdet af hepatisk CYP3A [11-13]. Midazolam PK er også meget følsomme over for ændringer i CYP3A4-aktivitet [9-11]. Derfor vil oral midazolam blive brugt i denne undersøgelse til yderligere at evaluere CYP3A4-aktiviteten hos prostatacancerpatienter sammenlignet med patienter med andre typer solide tumorer. For yderligere at skelne mellem gastrointestinal og hepatisk CYP3A4-aktivitet er evaluering med både oral og intravenøs midazolam inkluderet i denne undersøgelse.

1. Mathijssen RHJ, van Schaik RHN. Genotyping og fænotyping af cytochrom P450: perspektiver for kræftbehandling. Eur J Cancer 2006; 42(2):141-8
2. De Vries Schultink AHM, Crombag MBS, van Werkhoven E, et al. Neutropeni og docetaxel eksponering hos metastaserende kastrationsresistente prostatacancerpatienter: En metaanalyse og evaluering af en klinisk kohorte. Cancer Med 2019; 8(4): 1406-15.
3. De Weger VA, Stuurman FE, Hendrikx J, et al. Et dosis-eskaleringsstudie med oral docetaxel to gange dagligt én gang om ugen, enten som ModraDoc001 eller ModraDoc006 kombineret med ritonavir. Eur J Cancer 2017; 86: 217-25.
4. Vermunt MAC, Janssen JM, Vrijenhoek GL, Van der Poel HG, Thijssen B, Beijnen JH et al. Tilføjelse af en oral docetaxelbehandling (ModraDoc006/r) til androgen deprivationsterapi (ADT) og intensitetsmoduleret strålebehandling (IMRT) hos patienter med højrisiko N+M0 prostatacancer. Ann Oncol 2019; 30(suppl_5): v325-v355
5. Vermunt M, Robbrecht D, Devriese L, Janssen J, Keessen M, Eskens F et al. ModraDoc006, en oral docetaxel-formulering i kombination med ritonavir (ModraDoc006/r), ved metastaseret kastrationsresistent prostatacancer (mCRPC): Et multicenter fase I-studie. J Clin Oncol. 2020; 38(tillæg 6;abstr 79)
6. Franke RM, Carducci MA, Rudek MA, Baker SD, Sparreboom A. Kastrationsafhængig farmakokinetik af docetaxel hos patienter med prostatacancer. J Clin Oncol. 2010 okt;28(30):4562-7
7. Lan LB, Dalton JT, Schuetz EG. Mdr1 begrænser CYP3A-metabolismen in vivo. Mol Pharmacol 2000;58:863-9
8. Chiou WL, Chung SM, Wu TC. P-glycoproteins potentielle rolle i at påvirke levermetabolismen af ​​lægemidler. Pharm Res 2000;17:903-5.
9. Streetman DS, Bertino JS, Nafziger AN. Fænotypning af lægemiddelmetaboliserende enzymer hos voksne: en gennemgang af in vivo cytokrom P450 fænotypingprober. Farmakogenetik 2000; 10(3):187-216
10. Hohmann N, Haefeli WE, Mikus G. CYP3A-aktivitet: mod dosistilpasning til individet. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2016; 12(5):479-97
11. Fuhr U, Jetter A, Kirchheiner J. Passende fænotypningsprocedurer til lægemiddelmetaboliserende enzymer og transportører hos mennesker og deres samtidige anvendelse i "cocktail"-tilgangen. Clin Pharmacol Ther 2007; 81(2): 270-83
12. Thummel KE, Shen DD, Podoll TD, Kunze KL, Trager WF, Hartwell PS et al. Anvendelse af midazolam som en human cytochrom P450 3A-probe: I. In vitro-in vivo korrelationer hos levertransplanterede patienter. J Pharmacol Exp Ther 1994; 271(1):549-56
13. Thummel KE, Shen DD, Podoll TD, Kunze KL, Trager WF, Bacchi CE et al. Anvendelse af midazolam som en human cytochrom P450 3A-probe: II. Karakterisering af inter- og intraindividuel hepatisk CYP3A-variabilitet efter levertransplantation. J Pharmacol Exp Ther 1994; 271(1):557-66