CYP3A4-Aktivität bei Patienten mit Prostatakrebs im Vergleich zu männlichen Patienten mit anderen soliden Tumoren

Das metabolisierende Enzym Cytochrom P450 (CYP) 3A4 ist ein wichtiger Faktor in der Pharmakokinetik (PK) vieler (Krebs-)Medikamente, einschließlich Taxanen [1]. Kürzlich wurde berichtet, dass die PK von intravenösem Docetaxel bei Patienten mit kastrationsresistentem Prostatakrebs anders ist als bei Patienten mit anderen Arten solider Tumoren [2]. In unserem Institut wurden verschiedene Phase-I-Studien mit der oralen Docetaxelformulierung ModraDoc006 in Kombination mit Ritonavir (bezeichnet als ModraDoc006/r) bei Patienten mit hormonsensitivem Prostatakrebs (HSPC), metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs (mCRPC) und anderen durchgeführt Arten solider Tumoren [3-5]. Die Exposition gegenüber Docetaxel und Ritonavir nach Verabreichung der gleichen Dosis und des gleichen Schemas von ModraDoc006/r war bei Patienten mit Prostatakrebs im Vergleich zu Patienten mit anderen Arten solider Tumoren wesentlich geringer. Im Gegensatz zu dem 1,8-fachen Unterschied, der bei intravenösem Docetaxel berichtet wurde, betrug der Unterschied in der Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC) bei oraler ModraDoc006/r-Behandlung das 2,8-fache [2-5]. Die PK-Kurven von Docetaxel und Ritonavir sind in den Abbildungen 1A und 1B dargestellt.

Der diesen Beobachtungen zugrunde liegende Mechanismus muss noch geklärt werden. Die geringere Docetaxel-Exposition bei intravenöser und oraler Docetaxel-Behandlung und die geringere Ritonavir-Exposition bei der ModraDoc006/r-Behandlung könnten mit einer höheren CYP3A4-Aktivität bei Prostatakrebspatienten zusammenhängen. Daher ist es wichtig, die CYP3A4-Aktivität direkt mit einem Phänotypisierungstest bei Prostatakrebspatienten und Patienten mit anderen Arten solider Tumoren zu vergleichen.

Eine mögliche Ursache dafür könnte die Veränderung der CYP3A4-Aktivität durch medizinische Kastration sein. Franke et al. zeigten, dass die Clearance von Docetaxel bei kastrierten Prostatakrebspatienten höher war als bei nicht kastrierten Prostatakrebspatienten. Allerdings zeigte der Vergleich der CYP3A4-Aktivität bei kastrierten und Prostatakrebspatienten mit normalen Testosteronspiegeln keine signifikanten Unterschiede [6]. Dies wurde jedoch bei 6 CRPC-Patienten durchgeführt, von denen ein Patient eine extrem niedrige CYP3A4-Aktivität aufwies. Der in dieser Studie verwendete intravenöse Erythomycin-Atemtest spiegelt nur die hepatische CYP3A4-Aktivität und nicht die gastrointestinale CYP3A4-Aktivität wider. Letzteres ist wichtig bei der Behandlung mit oralem Docetaxel (ModraDoc006) in Kombination mit Ritonavir. Darüber hinaus ist Erythomycin auch ein Substrat für P-Glykoprotein (P-gp), was darauf hindeutet, dass der Erythomycin-Atemtest sowohl die P-gp-Aktivität als auch die CYP3A4-Aktivität widerspiegeln könnte [7,8]. Daher ist es notwendig, Prostatakrebspatienten mit einem Phänotypisierungstest zu beurteilen, der sowohl die hepatische als auch die gastrointestinale CYP3A4-Aktivität umfasst.

Midazolam ist eine der am häufigsten verwendeten Testverbindungen zur Bewertung der CYP3A4-Aktivität [9-11]. Midazolam hat mehrere Vorteile gegenüber anderen CYP3A4-Sonden wie Erythromycin, Dapson, Chinin und Nifedipin [11]. Erstens wird Midazolam selektiv durch CYP3A4 metabolisiert [9,10]. Darüber hinaus ist die Midazolam-Clearance sowohl nach oraler als auch nach intravenöser Verabreichung ein weithin akzeptierter und validierter Messwert für die CYP3A4-Aktivität [9–11]. Weiterhin korrelieren die AUC von Midazolam und die Metaboliten-Clearance zu seinem Hauptmetaboliten 1-Hydroxy-Midazolam gut mit dem CYP3A-Gehalt in der Leber [11–13]. Außerdem reagieren Midazolam-PK sehr empfindlich auf Veränderungen der CYP3A4-Aktivität [9-11]. Daher wird in dieser Studie orales Midazolam verwendet, um die CYP3A4-Aktivität bei Prostatakrebspatienten im Vergleich zu Patienten mit anderen Arten solider Tumoren weiter zu bewerten. Zur weiteren Unterscheidung zwischen gastrointestinaler und hepatischer CYP3A4-Aktivität ist in diese Studie eine Bewertung sowohl mit oralem als auch mit intravenösem Midazolam einbezogen.

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3. De Weger VA, Stuurman FE, Hendrikx J, et al. Eine Dosis-Eskalations-Studie mit zweimal wöchentlich oral verabreichtem Docetaxel, entweder als ModraDoc001 oder ModraDoc006 in Kombination mit Ritonavir. Eur J Krebs 2017; 86: 217-25.
4. Vermunt MAC, Janssen JM, Vrijenhoek GL, Van der Poel HG, Thijssen B, Beijnen JH et al. Ergänzung einer oralen Docetaxel-Behandlung (ModraDoc006/r) zur Androgendeprivationstherapie (ADT) und zur intensitätsmodulierten Strahlentherapie (IMRT) bei Patienten mit Hochrisiko-Prostatakrebs N+M0. Ann Oncol 2019; 30(suppl_5): v325-v355
5. Vermunt M, Robbrecht D, Devriese L, Janssen J, Keessen M, Eskens F et al. ModraDoc006, eine orale Docetaxel-Formulierung in Kombination mit Ritonavir (ModraDoc006/r), bei metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs (mCRPC): Eine multizentrische Phase-I-Studie. J Clin Oncol. 2020; 38(suppl 6;abstr 79)
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