Zkouška klinického průzkumu YOLT-101 v léčbě familiární hypercholesterolémie (FH)

Kritéria pro zařazení:

- Muži nebo ženy ve věku ≥ 18 let a ≤ 65 let (včetně hraničních hodnot), kteří podepsali informovaný souhlas.

Splňuje diagnostická kritéria pro familiární hypercholesterolémii. Při screeningu se vyskytují mutace v genech PCSK9 a/nebo ApoB a/nebo LDLR.

4. Při screeningu by hmotnost měla být ≥ 40 kg a index tělesné hmotnosti (BMI) by měl být mezi 18-30 kg/m2 (včetně hraničních hodnot).

5. Během screeningu musí subjekty splňovat následující laboratorní standardy: 5.1 Krevní rutina: Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 × 109/l, počet krevních destiček (PLT) ≥ 100 × 109/l, počet hemoglobinu (HGB) ≥ 90 g /dl; 5.2 Funkce jater: aspartátaminotransferáza (AST), alaninaminotransferáza (ALT), alkalická fosfatáza (ALP) < 2,0 × ULN, celkový bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × ULN; 5.3 Renální funkce: Sérový kreatinin (Cr) ≤ 1,5 × ULN a rychlost glomerulární filtrace (GFR) > 60 ml/min * 1,73 m2; 5.4 Koagulační funkce: protrombinový čas (PT), aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT), mezinárodní standardizovaný poměr (INR)<1,5 x ULN; 5.5 Lipoproteinový cholesterol s nízkou hustotou (LDL-C) ≥ 4,21 mmol/l a triglyceridy nalačno < 5,6 mmol/l.

6. Subjekty a jejich partneři musí během účasti v této studii do 6 měsíců po ukončení hlavní studie přijmout účinná antikoncepční opatření.

7. Subjekt musí souhlasit s tím, že nebude přijímat další léky snižující lipidy po dobu nejméně 28 dnů po obdržení zkoumaného léku.

8. Dobrovolně podepište informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

1. Ti, kteří užili jakékoli léky na předpis, které ovlivňují metabolismus krevních lipidů, alespoň 14 dní před podáním studovaného léku (nebo do 7 poločasů léku, podle toho, co je delší, použitelné pro léky s malou molekulou/malou jadernou kyselinou) nebo do 3 měsíců (platí pro biologické látky, jako jsou inhibitory PCSK9), nebo kteří alespoň 14 dní před podáním studovaného léku užívali jakékoli volně prodejné léky ovlivňující metabolismus krevních lipidů (jako je čínská medicína/tradiční čínské patentované léky a jednoduché přípravky , vitamíny, rybí tuk (>1000 mg/den), léky obsahující červenou koji rýži nebo zdravotní produkty atd.), (s výjimkou těch, kteří dostávali stabilní necyklickou hormonální substituční terapii po dobu delší než 8 týdnů a souhlasí s tím, že nebudou měnit hormonální léčba více než 28 dní po podání studovaného léku); jednotlivci, kteří se účastnili klinických studií jiných hypolipidemik a přijali hodnocená léčiva během 6 měsíců před obdobím screeningu.
2. Špatně kontrolovaní pacienti s hypertenzí, kteří podstoupili konvenční léčbu (systolický krevní tlak (SBP) ≥ 160 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak (DBP) ≥ 100 mm Hg).
3. Špatně kontrolovaní pacienti s diabetem (glykosylovaný hemoglobin > 8,5 %).

4. Jedinci, kteří jsou alergičtí na léky nebo složky mRNA vakcíny obsažené v lipidových nanočásticích (LNP) nebo mají nežádoucí reakce na lékovou terapii LNP, jako jsou:

   4.1 Po léčbě LNP, ALT nebo AST > 3,0 × ULN; 4.2 Po léčbě LNP INR > 1,5 nebo APTT/d-dimer > 1,5 × ULN; 4.3 Jakákoli odpověď na infuzi, která vyžaduje klinický zásah, zpomaluje rychlost infuze nebo zastavuje léčbu LNP léky; 4.4 Jakékoli další nežádoucí účinky, o kterých se výzkumníci domnívají, že souvisejí s léčbou LNP léky.

5. Do tří měsíců před screeningem jedinci, kteří kouří více než 5 cigaret denně nebo konzumují stejné množství nikotinu nebo nikotinových náhražek.
6. Jedinci s anamnézou zneužívání alkoholu [konzumující více než 14 jednotek alkoholu týdně (1 jednotka ≈ 360 ml piva nebo 45 ml 40% likéru nebo 150 ml vína)] během 3 měsíců před screeningem; Jedinci pozitivní na dechovou zkoušku na alkohol při screeningu nebo příjmu.
7. Srdeční selhání stupně III-IV definované New York Heart Association (NYHA) nebo ejekční frakce levé komory <50 % nebo prodloužený QTc interval (>470 ms u žen a >450 ms u mužů) zjištěné během screeningu.
8. Trpící špatně kontrolovanou těžkou arytmií, jako je recidivující a vysoce symptomatická komorová tachykardie se špatně kontrolovanou léky, fibrilace síní s rychlou komorovou reakcí nebo supraventrikulární tachykardie během tří měsíců před screeningem.
9. Infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris, perkutánní koronární intervence, bypass koronární tepny, těžká hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie do tří měsíců před screeningem; Cévní mozkové příhody, ke kterým došlo během 6 měsíců před screeningem nebo plánovanou kardiochirurgickou operací nebo revaskularizací během hlavního období studie.
10. Trpí onemocněními, která mají významný dopad na hladinu krevních lipidů a nelze je kontrolovat, jako je nefrotický syndrom, závažné onemocnění jater, Cushingův syndrom, dysfunkce štítné žlázy atd. (Jedinci s hypotyreózou, kteří podstoupili stabilní substituční léčbu štítné žlázy po dobu ≥ 28 dní před screening, mít normální vyšetření TSH a souhlasit se zachováním dávky léků na náhradu štítné žlázy během studie beze změny.
11. Jedinci, kteří během tří měsíců před screeningem darovali více než 500 ml krve.
12. Ti, kteří nejsou schopni nebo ochotni přijmout medikamentózní léčbu požadovanou před zkoumanou léčbou.
13. Pacienti, kteří podstoupili antitrombotickou léčbu (jako je warfarin, dabigatran a apixaban) během 14 dnů před zařazením do studie.
14. Ti, kteří jsou náchylní ke krvácení nebo mají v anamnéze poruchy koagulace (jako je cirhóza, maligní hematologická onemocnění, syndrom antifosfolipidových protilátek);
15. Pacienti s očekávanou dobou přežití kratší než 2 roky.
16. Jedinci, o kterých je známo nebo existuje podezření, že mají systémové virové, parazitární nebo plísňové infekce, nebo u nichž se očekává, že do 14 dnů po screeningu dostanou antibiotickou léčbu.
17. Povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) nebo protilátka proti viru hepatitidy C (HCV Ab) nebo protilátka proti viru lidské imunodeficience (HIV) pozitivní během screeningu.
18. Jedinci, kteří podstoupili transplantaci jater, srdce nebo jiného pevného orgánu, transplantaci kostní dřeně během jednoho roku před screeningem nebo kteří mají transplantační plán během klinického hodnocení.
19. Jedinci s anamnézou maligních nádorů v průběhu 5 let před screeningem (s výjimkou kurativního kožního bazaliomu, kožního spinocelulárního karcinomu, cervikálního karcinomu in situ, karcinomu prostaty nízkého stupně in situ a kurativního bazálního karcinomu štítné žlázy in situ).
20. Jedinci s anamnézou užívání drog do tří let před screeningem.
21. Těhotné nebo kojící ženy.
22. Pacienti s jinými systémovými onemocněními, jako je krevní systém, trávicí systém nebo centrální nervový systém (včetně cerebrovaskulárních onemocnění a degenerativních onemocnění), o kterých se vědci domnívají, že budou překážet hodnocení nebo omezí účast ve studii.
23. Závažná duševní onemocnění, o kterých se vědci domnívají, že je nelze plně kontrolovat léčbou medikamenty.
24. Ti, kteří nejsou ochotni dodržovat výzkumné postupy nebo nejsou ochotni plně spolupracovat.
25. Další situace, o kterých se výzkumníci domnívají, že nejsou vhodné pro účast v klinické studii.