Vebrekotuzumab ± Anti-PD-1 u předléčeného pokročilého ESCC

Kritéria zařazení:

1. Ochota dobrovolně podepsat informovaný souhlas a dodržovat požadavky protokolu.
2. Věk ≥18 let v den podpisu informovaného souhlasu, bez ohledu na pohlaví.
3. Předpokládaná délka života ≥12 týdnů.
4. Pacienti s histologicky potvrzeným pokročilým rekurentním nebo metastatickým spinocelulárním karcinomem jícnu (ESCC) a imunohistochemicky (IHC) potvrzenou pozitivní expresí receptoru epidermálního růstového faktoru (EGFR) (IHC 1+, 2+ nebo 3+).
5. Po podstoupení alespoň jedné předchozí linie systémové terapie, která musela zahrnovat inhibitor imunitní kontroly (např. anti-PD-1/PD-L1 protilátku), došlo k progresi onemocnění nebo intoleranci.
6. Pacient musí být schopen poskytnout vzorek nádorové tkáně (parafínový blok, parafínové řezy nebo čerstvé řezy tkáně) z primárního nebo metastatického ložiska pro patologické vyšetření. Měla by být použita archivovaná nádorová tkáň z nejnovější léčby. Pokud archivovaná tkáň není k dispozici, musí být provedena nová biopsie.
7. Musí existovat radiografický důkaz progrese onemocnění potvrzený vyšetřujícím lékařem během nebo po posledním léčebném režimu. Na výchozím vyšetření musí být podle kritérií RECIST 1.1 přítomna alespoň jedna měřitelná mimolební léze (nejdelší průměr ≥10 mm na CT, nebo u lymfatických uzlin krátká osa ≥15 mm). Měřitelná léze by neměla být dříve ozařována, pokud se nenachází v dřívějším ozařovacím poli nebo nebyla dříve lokálně léčena a má dokumentovanou progresi.
8. Všechny nežádoucí účinky (AE) z předchozí protinádorové léčby se vyřešily na stupeň ≤1 podle National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) verze 5.0 (s výjimkou alopecie, klinicky nevýznamných nebo asymptomatických laboratorních abnormalit).
9. Výkonnostní stav dle Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1 do 7 dnů před první dávkou.
10. Žádná závažná srdeční dysfunkce, s ejekční frakcí levé komory (LVEF) ≥50% potvrzenou echokardiografií nebo MUGA vyšetřením do 28 dnů před první dávkou.

11. Dostatečná funkce orgánů do 7 dnů před první dávkou, definovaná jako:

    • Kostní dřeň: Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5 × 10⁹/l; počet trombocytů ≥100 × 10⁹/l; hemoglobin ≥90 g/l. Pacient nesměl dostat žádnou krevní transfuzi nebo krevní složku do 14 dnů před první dávkou, ani žádné biologické modifikátory odpovědi (např. G-CSF, erytropoetin) do 7 dnů před první dávkou.
    • Játra: U pacientů bez jaterních metastáz: celkový bilirubin (TBIL) ≤1,5 × horní hranice normálu (ULN); alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤2,5 × ULN. U pacientů s jaterními metastázami: TBIL ≤1,5 × ULN; ALT a AST ≤5 × ULN.
    • Ledviny: Sérový kreatinin (Cr) ≤1,5 × ULN, nebo vypočtená clearance kreatininu (Cockcroft-Gaultův vzorec) ≥50 ml/min.
    • Koagulace: Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤1,5 × ULN a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤1,5 × ULN (pokud pacient nedostává terapeutickou antikoagulaci).
12. Mužští pacienti s reprodukčním potenciálem a ženské pacientky s reprodukčním potenciálem musí být ochotni používat účinnou antikoncepci od podpisu ICF do 6 měsíců po poslední dávce studijního léku. Ženy s reprodukčním potenciálem zahrnují premenopauzální ženy a ženy do 2 let od nástupu menopauzy. U žen s reprodukčním potenciálem musí být potvrzen negativní výsledek těhotenského testu ze séra do ≤7 dnů před první dávkou studijního léku.

Kritéria vyloučení:

1. Anamnéza jiných primárních malignit. Poznámka: S výjimkou adekvátně léčeného bazocelulárního karcinomu kůže, povrchového karcinomu močového měchýře, spinocelulárního karcinomu kůže nebo karcinomu in situ děložního hrdla; nebo pacienti s jinými malignitami, kteří podstoupili kurativní léčbu a jsou bez onemocnění ≥5 let, mohou být zařazeni.

2. Neléčené nebo nestabilní parenchymatózní mozkové metastázy, komprese míchy, karcinomatózní meningitida nebo leptomeningeální onemocnění.

   Poznámka: Pacienti, kteří podstoupili lokální léčbu mozkových metastáz, mohou být zařazeni, pokud zobrazovací vyšetření mozku prokáže stabilitu alespoň 28 dní před první dávkou, bez známek mozkového edému a bez nutnosti kortikosteroidní terapie.

3. Přítomnost nekontrolované tekutiny ve třetím prostoru (např. významná ascites, pleurální výpotek nebo perikardiální výpotek), kterou nelze zvládnout drenáží nebo jinými metodami. Pacienti, kteří vyžadovali drenáž ke kontrole tekutiny ve třetím prostoru do 14 dnů před první dávkou, jsou vyloučeni.
4. Jakékoli závažné nebo nekontrolované systémové onemocnění, podle posouzení vyšetřujícího lékaře, včetně špatně kontrolované hypertenze (systolický krevní tlak >160 mmHg nebo diastolický krevní tlak >100 mmHg), špatně kontrolovaného diabetes mellitus nebo známek aktivního krvácení atd.
5. Špatně kontrolované srdeční onemocnění, včetně srdečního selhání New York Heart Association (NYHA) třídy ≥II, nestabilní anginy pectoris, infarktu myokardu v posledním roce, klinicky významné supraventrikulární nebo ventrikulární arytmie vyžadující léčbu, nebo syndromu dlouhého QT intervalu, např. QTcF >450 ms (muži) nebo QTcF >470 ms (ženy).
6. Známky aktivní infekce, včetně hepatitidy B (HBsAg pozitivní A HBV DNA ≥2000 IU/ml, s výjimkou léčbou vyvolané nebo jiné příčiny hepatitidy), hepatitidy C (protilátka anti-HCV pozitivní A HCV RNA nad dolní mezí detekce) nebo infekce lidským imunodeficienčním virem (HIV); nebo nekontrolované aktivní bakteriální, virové, plísňové, rickettsiové nebo parazitární infekce, pokud nebyly léčeny a vyřešeny před podáním studijního léku.
7. Anamnéza přecitlivělosti na jakoukoli složku přípravku vebrekotuzumab (histidin, histidin hydrochlorid, sacharóza, manitol, polysorbát 80) NEBO anamnéza hypersenzitivních reakcí stupně ≥3 na makromolekulární proteinové přípravky/monoklonální protilátky.

8. Anamnéza primární imunodeficience nebo aktivního autoimunitního onemocnění vyžadujícího systémovou imunosupresivní terapii nebo systémovou kortikosteroidní terapii (v dávkách ≥10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu) do 2 týdnů před zařazením.

   Poznámka: Pacienti s diabetes mellitus 1. typu, hypotyreózou léčenou stabilní hormonální substituční terapií (včetně té způsobené autoimunitním onemocněním štítné žlázy), psoriázou nevyžadující systémovou terapii nebo vitiligem mohou být zařazeni.

9. Anamnéza nebo současný výskyt intersticiálního plicního onemocnění, radiační pneumonitidy, těžké chronické obstrukční plicní nemoci, těžké plicní insuficience, symptomatického bronchospasmu atd.
10. Ženské pacientky, které jsou těhotné (pozitivní těhotenský test ze séra), kojí nebo nejsou ochotny používat adekvátní antikoncepci během studie a po dobu 6 měsíců po poslední dávce studijního léku.
11. Jakýkoli jiný stav, který podle názoru vyšetřujícího lékaře činí pacienta nevhodným pro účast v této klinické studii.