Vebrekotuzumab ± Anti-PD-1 in ESCC avanzato pretrattato

Criteri di inclusione:

1. Disponibilità a firmare volontariamente il modulo di consenso informato e a rispettare i requisiti del protocollo.
2. Età ≥18 anni al momento della firma del modulo di consenso informato, indipendentemente dal sesso.
3. Aspettativa di vita ≥12 settimane.
4. Pazienti con carcinoma a cellule squamose dell'esofago (ESCC) avanzato recidivante o metastatico confermato istologicamente e espressione positiva del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) confermata mediante immunoistochimica (IHC) (IHC 1+, 2+ o 3+).
5. Aver sperimentato progressione della malattia o intollerabilità dopo aver ricevuto almeno una linea precedente di terapia sistemica, che deve aver incluso un inibitore del checkpoint immunitario (ad esempio, anticorpo anti-PD-1/PD-L1).
6. Il paziente deve essere in grado di fornire un campione di tessuto tumorale (blocco in paraffina, sezioni incluse in paraffina o sezioni di tessuto fresco) dal sito primario o metastatico per i test patologici. Dovrebbe essere utilizzato tessuto tumorale archiviato dal trattamento più recente. Se il tessuto archiviato non è disponibile, deve essere eseguita una nuova biopsia.
7. Deve esserci evidenza radiografica di progressione della malattia confermata dallo sperimentatore durante o dopo l'ultimo regime di trattamento. Al basale, deve esserci almeno una lesione extracranica misurabile secondo i criteri RECIST 1.1 (diametro maggiore ≥10 mm alla TC, o per i linfonodi, asse corto ≥15 mm). La lesione misurabile non deve essere stata precedentemente irradiata, a meno che non si trovi all'interno di un campo di radiazione precedente o sia stata precedentemente trattata localmente e abbia una progressione documentata.
8. Tutti gli eventi avversi (AE) derivanti da precedenti terapie antitumorali si sono risolti fino a ≤ Grado 1 secondo i National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) Versione 5.0 (eccetto alopecia, anomalie di laboratorio non clinicamente significative o asintomatiche).
9. Performance Status Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0 o 1 entro 7 giorni prima della prima dose.
10. Nessuna grave disfunzione cardiaca, con frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥50% confermata da ecocardiografia o scansione MUGA entro 28 giorni prima della prima dose.

11. Funzione d'organo adeguata entro 7 giorni prima della prima dose, come definito da:

    • Midollo osseo: Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5 × 10⁹/L; conta piastrinica ≥100 × 10⁹/L; emoglobina ≥90 g/L. Il paziente non deve aver ricevuto alcuna trasfusione di sangue o terapia con componenti ematiche entro 14 giorni prima della prima dose, né alcun modificatore della risposta biologica (ad esempio, G-CSF, eritropoietina) entro 7 giorni prima della prima dose.
    • Fegato: Per pazienti senza metastasi epatiche: bilirubina totale (TBIL) ≤1,5 × limite superiore del normale (ULN); alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤2,5 × ULN. Per pazienti con metastasi epatiche: TBIL ≤1,5 × ULN; ALT e AST ≤5 × ULN.
    • Reni: Creatinina sierica (Cr) ≤1,5 × ULN, o clearance della creatinina calcolata (formula di Cockcroft-Gault) ≥50 mL/min.
    • Coagulazione: Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤1,5 × ULN e tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT) ≤1,5 × ULN (a meno che il paziente non stia ricevendo anticoagulazione terapeutica).
12. I pazienti maschi con potenziale riproduttivo e le pazienti femmine in età fertile devono essere disposti a utilizzare una contraccezione efficace dalla firma dell'ICF fino a 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Le donne in età fertile includono donne in premenopausa e donne entro 2 anni dall'inizio della menopausa. Un risultato negativo del test di gravidanza sierico deve essere confermato per le donne in età fertile entro ≤7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.

Criteri di esclusione:

1. Storia di altre neoplasie maligne primarie. Nota: Fatta eccezione per il carcinoma basocellulare della pelle adeguatamente trattato, il carcinoma superficiale della vescica, il carcinoma a cellule squamose della pelle o il carcinoma in situ della cervice; oppure pazienti con altre neoplasie maligne che hanno subito un trattamento curativo e sono stati liberi da malattia per ≥5 anni possono essere arruolati.

2. Metastasi cerebrali parenchimali non trattate o instabili, compressione midollare, meningite carcinomatosa o malattia leptomeningea.

   Nota: I pazienti che hanno ricevuto terapia locale per metastasi cerebrali possono essere arruolati se le immagini cerebrali mostrano stabilità per almeno 28 giorni prima della prima dose, senza evidenza di edema cerebrale e senza necessità di terapia corticosteroidea.

3. Presenza di liquido del terzo spazio non controllato (ad esempio, ascite significativa, versamento pleurico o versamento pericardico) che non può essere gestito mediante drenaggio o altri metodi. Sono esclusi i pazienti che hanno richiesto drenaggio per controllare il liquido del terzo spazio entro 14 giorni prima della prima dose.
4. Qualsiasi malattia sistemica grave o non controllata, a giudizio dello sperimentatore, inclusa ipertensione scarsamente controllata (pressione sistolica >160 mmHg o pressione diastolica >100 mmHg), diabete mellito scarsamente controllato o segni di sanguinamento attivo, ecc.
5. Cardiopatia scarsamente controllata, inclusa insufficienza cardiaca di classe New York Heart Association (NYHA) ≥II, angina instabile, infarto miocardico nell'ultimo anno, aritmia sopraventricolare o ventricolare clinicamente significativa che richiede trattamento, o sindrome del QT lungo, ad esempio QTcF >450 ms (maschio) o QTcF >470 ms (femmina).
6. Evidenza di infezione attiva, inclusa epatite B (HBsAg positivo E DNA dell'HBV ≥2000 IU/mL, esclusa epatite indotta da farmaci o altre cause), epatite C (anticorpo anti-HCV positivo E RNA dell'HCV superiore al limite inferiore di rilevamento) o infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV); o infezioni batteriche, virali, fungine, da rickettsie o parassitarie attive non controllate, a meno che non siano state trattate e risolte prima della somministrazione del farmaco in studio.
7. Storia di ipersensibilità a qualsiasi componente del vebrekotuzumab (istidina, cloridrato di istidina, saccarosio, mannitolo, polisorbato 80) O storia di reazioni di ipersensibilità ≥Grado 3 ad agenti proteici macromolecolari/anticorpi monoclonali.

8. Storia di immunodeficienza primaria o malattia autoimmune attiva che richiede terapia immunosoppressiva sistemica o terapia corticosteroidea sistemica (a dosi ≥10 mg/giorno di prednisone o equivalente) entro 2 settimane prima dell'arruolamento.

   Nota: Possono essere arruolati pazienti con diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo gestito con terapia ormonale sostitutiva stabile (incluso quello causato da malattia autoimmune della tiroide), psoriasi che non richiede terapia sistemica o vitiligine.

9. Storia o presenza concomitante di malattia polmonare interstiziale, polmonite da radiazioni, broncopneumopatia cronica ostruttiva grave, insufficienza polmonare grave, broncospasmo sintomatico, ecc.
10. Pazienti femmine in gravidanza (test di gravidanza sierico positivo), in allattamento o non disposte a utilizzare un'adeguata contraccezione durante il periodo di studio e per 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
11. Qualsiasi altra condizione che, a giudizio dello sperimentatore, renderebbe il paziente non idoneo a partecipare a questa sperimentazione clinica.