Første i human dosiseskaleringsundersøgelse af Vactosertib (TEW-7197) hos forsøgspersoner med faste tumorer i avanceret stadium

Inklusionskriterier:

• Solide tumorer i avanceret stadium som dokumenteret af histologisk eller cytologisk evidens, uden tilgængelige godkendte terapier, der vides at helbrede metastatisk sygdom eller forlænge overlevelse, og som har modtaget al standardbehandling.
• Dokumenteret sygdomsprogression efter forudgående behandling, vurderet af investigator.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 eller 1.
• Evaluerbar eller målbar sygdom som defineret af RECIST v1.1 kan indskrives i dosiseskaleringsdelen; for dosisbekræftelsesdelen skal forsøgspersoner have målbar sygdom med RECIST v1.1 eller biomarkør for respons.
• Hanner og kvinder ≥ 18 år.
• Kan give skriftligt informeret samtykke.
• Kan sluge tabletter.
• Villig og i stand til at overholde planlagte besøg, behandlingsplaner, laboratorieundersøgelser og procedurer.

• Acceptabel leverfunktion:

  • Bilirubin ≤ 1,5 gange den øvre normalgrænse (ULN),
  • Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3 gange ULN; hvis levermetastaser er til stede, er ≤ 5 gange ULN tilladt.

• Acceptabel nyrefunktion:

  *Serumkreatinin ≤ 1,5 gange ULN.

• Acceptabel hæmatologisk status (uden vækstfaktorstøtte eller transfusionsafhængighed):

  • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1.500 celler/μL,
  • Blodpladeantal ≥ 100.000/μL,
  • Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL.
• QTc-interval beregnet i henhold til Fridericias formel (QTcF = QT/RR0.33; RR = RR-interval) på ≤ 450 msek på screening-elektrokardiogram (EKG).
• Skal have en normal ejektionsfraktion (inden for institutionens referenceområde) og ingen klinisk signifikant valvulær dysfunktion.
• Skal have afbrudt kræftbehandlinger, inklusive eksperimentelle midler i 28 dage eller minimum 5 halveringstider (for alle biologiske lægemidler) før påbegyndelse af behandlingen. Tilmelding efter eksponeringsniveauer for et biologisk lægemiddel er faldet til under et aktivt niveau som fastsat i det sammenfattende godkendelsesgrundlag er acceptabelt.
• Skal have ophørt med strålebehandling i mindst 14 dage med opløsning af enhver toksicitet til grad 1 eller bedre før påbegyndelse af behandlingen.
• En forventet levetid på mindst 3 måneder som vurderet af investigator.
• Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 7 dage efter den første administration af undersøgelseslægemidlet. Til formålet med denne undersøgelse er kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder defineret som alle kvindelige forsøgspersoner efter puberteten, medmindre de er postmenopausale i mindst 1 år eller er kirurgisk sterile (hysterektomi eller bilateral ooforektomi eller tubal ligering).

Ekskluderingskriterier:

• Forhøjede Troponin 1-niveauer ved screening eller kendt for at have vedvarende forhøjet hjernenatriuretisk peptid (BNP).

• Alvorlige allerede eksisterende medicinske tilstande som følger:

  • Myokardieinfarkt inden for 6 måneder før screening eller perikardiel effusion,
  • Anamnese med hjerte- eller aortakirurgi,
  • Alvorlig arytmi,
  • ustabil angina pectoris,
  • Kongestiv hjertesvigt af New York Heart Association klasse III/IV,
  • Hypertension, der ikke kontrolleres af standardmedicin (til 150/90 mmHg eller derunder),
  • Skrumpelever, Child-Pugh stadie B eller C, eller historie med levertransplantation,
  • Alvorlig diabetes, der i øjeblikket ikke er kontrolleret,
  • Aktuel eller historie med interstitiel pneumonitis,
  • Tilstedeværelse af aneurismer i den ascenderende aorta eller aorta stress.
• Ukontrolleret metastatisk sygdom til hjernen eller centralnervesystemet (CNS).
• Kendt historie med synkebesvær, malabsorption eller andre tilstande, der kan reducere absorptionen af ​​produktet.
• Modtaget forudgående behandling rettet mod signalvejen for TGF-β.
• Større abnormiteter identificeret ved EKG eller ekkokardiogram (ECHO), efter investigators skøn.
• Kendt infektion af, eller som tester positive for, human immundefektvirus, hepatitis B-virus eller hepatitis C-virus.
• Aktiv infektion, der kræver systemisk antibiotikabehandling.
• Kendt stofmisbrug eller samtidig behandling med ikke-tilladte stoffer.
• Kvindelige forsøgspersoner, der ammer eller har til hensigt at amme under undersøgelsens varighed og i 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Kendt historie eller mistanke om overfølsomhed over for hjælpestoffer.
• Kvindelige forsøgspersoner må ikke være gravide eller risikere at blive gravide under undersøgelsen. Fertile mandlige og kvindelige forsøgspersoner skal acceptere at bruge en effektiv barrieremetode til prævention for at undgå graviditet (for kvindelige forsøgspersoner en dobbeltbarriere præventionsmetode, for mandlige forsøgspersoner et kondom med sæddræbende midler) eller total afholdenhed fra tidspunktet for afgivelse af informeret samtykke indtil 90 dage efter sidste administration af undersøgelseslægemidlet. Brug af orale præventionsmidler er ikke tilladt.
• Enhver anden alvorlig medicinsk tilstand, som efter investigators mening ville udelukke sikker deltagelse i undersøgelsen.
• Forsøgspersoner, som efter investigators mening er uegnede til at deltage i undersøgelsen.

• Bruger i øjeblikket eller planlægger at bruge:

  • Lægemidler, der udelukkende eller primært elimineres af cytochrom P-450 isozym 3A4 (CYP)3A4.
  • Lægemidler, der udelukkende eller primært elimineres af UDP glucuronyltransferase 1A1 (UGT)1A1.
  • Lægemidler, som er substrater for lægemiddeltransporteren multilægemiddelresistensprotein 1 (MDR1), har et snævert terapeutisk vindue; eller som er stærke hæmmere af lægemiddeltransporteren MDR1.
• Eventuelle større operationer inden for 28 dage.