Primeiro no estudo de escalonamento de dose humana de Vactosertib (TEW-7197) em indivíduos com tumores sólidos em estágio avançado

Critério de inclusão:

• Tumores sólidos em estágio avançado documentados por evidências histológicas ou citológicas, sem terapias aprovadas disponíveis conhecidas para curar a doença metastática ou prolongar a sobrevida e que receberam todas as terapias padrão.
• Progressão da doença documentada após terapia anterior, conforme avaliado pelo investigador.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1.
• Doença avaliável ou mensurável, conforme definido pelo RECIST v1.1, pode ser incluída na parte de escalonamento de dose; para a parte de confirmação da dose, os indivíduos devem ter doença mensurável por RECIST v1.1 ou biomarcador para resposta.
• Homens e mulheres ≥ 18 anos de idade.
• Capaz de dar consentimento informado por escrito.
• Capaz de engolir comprimidos.
• Disposto e capaz de cumprir visitas agendadas, planos de tratamento, exames laboratoriais e procedimentos.

• Função hepática aceitável:

  • Bilirrubina ≤ 1,5 vezes o limite superior do normal (ULN),
  • Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤ 3 vezes o LSN; se houver metástases hepáticas, então ≤ 5 vezes o LSN é permitido.

• Função renal aceitável:

  *Creatinina sérica ≤ 1,5 vezes o LSN.

• Estado hematológico aceitável (sem suporte de fator de crescimento ou dependência de transfusão):

  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1.500 células/μL,
  • Contagem de plaquetas ≥ 100.000/μL,
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL.
• Intervalo QTc calculado de acordo com a fórmula de Fridericia (QTcF = QT/RR0,33; RR = intervalo RR) de ≤ 450 ms no eletrocardiograma (ECG) de triagem.
• Deve ter fração de ejeção normal (dentro da faixa de referência da instituição) e sem disfunção valvular clinicamente significativa.
• Deve ter descontinuado os tratamentos de câncer, incluindo agentes experimentais por 28 dias ou um mínimo de 5 meias-vidas (para quaisquer produtos biológicos) antes do início do tratamento. A inscrição após os níveis de exposição de um biológico terem caído abaixo de um nível ativo conforme estabelecido na base resumida de aprovação é aceitável.
• Deve ter descontinuado a radioterapia por pelo menos 14 dias com resolução de qualquer toxicidade de Grau 1 ou melhor antes do início do tratamento.
• Uma expectativa de vida de pelo menos 3 meses, conforme avaliado pelo Investigador.
• Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 7 dias após a primeira administração do medicamento do estudo. Para o propósito deste estudo, as mulheres com potencial para engravidar são definidas como todas as mulheres após a puberdade, a menos que estejam na pós-menopausa por pelo menos 1 ano ou sejam cirurgicamente estéreis (histerectomia ou ooforectomia bilateral ou ligadura de trompas).

Critério de exclusão:

• Níveis elevados de troponina 1 na triagem ou conhecido por ter peptídeo natriurético cerebral (BNP) persistentemente elevado.

• Condições médicas pré-existentes graves, como segue:

  • Infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da triagem, ou derrame pericárdico,
  • História de cirurgia cardíaca ou aórtica,
  • Arritmia grave,
  • angina de peito instável,
  • Insuficiência cardíaca congestiva classe III/IV da New York Heart Association,
  • Hipertensão não controlada pela medicação padrão (até 150/90 mmHg ou abaixo),
  • Cirrose do fígado, estágio B ou C de Child-Pugh, ou história de transplante de fígado,
  • Diabetes grave que não está atualmente controlado,
  • Atual ou história de pneumonite intersticial,
  • Presença de aneurismas da aorta ascendente ou estresse aórtico.
• Doença metastática descontrolada para o cérebro ou sistema nervoso central (SNC).
• História conhecida de dificuldade para engolir, má absorção ou outras condições que possam reduzir a absorção do produto.
• Recebeu tratamento prévio visando a via de sinalização do TGF-β.
• Anomalias graves identificadas por ECG ou ecocardiograma (ECO), a critério do Investigador.
• Infecção conhecida ou com teste positivo para vírus da imunodeficiência humana, vírus da hepatite B ou vírus da hepatite C.
• Infecção ativa requerendo antibioticoterapia sistêmica.
• Abuso conhecido de substâncias ou tratamento concomitante com drogas não permitidas.
• Indivíduos do sexo feminino que estão amamentando ou pretendem amamentar durante o estudo e por 30 dias após a última dose do medicamento do estudo.
• História conhecida ou suspeita de hipersensibilidade a qualquer excipiente.
• As participantes do sexo feminino não devem estar grávidas ou em risco de engravidar durante o estudo. Indivíduos férteis do sexo masculino e feminino devem concordar em usar um método de controle de natalidade de barreira eficaz para evitar a gravidez (para indivíduos do sexo feminino, um método contraceptivo de dupla barreira, para indivíduos do sexo masculino, preservativo com espermicida) ou abstinência total desde o momento de fornecer o consentimento informado até 90 dias após a última administração do medicamento do estudo. Não é permitido o uso de contraceptivos orais.
• Qualquer outra condição médica séria que, na opinião do Investigador, impeça a participação segura no estudo.
• Sujeitos, na opinião do Investigador, que não são adequados para participar do estudo.

• Atualmente usando ou planejando usar:

  • Drogas que são exclusiva ou principalmente eliminadas pela isoenzima 3A4 (CYP)3A4 do citocromo P-450.
  • Drogas que são exclusiva ou principalmente eliminadas pela UDP glucuroniltransferase 1A1 (UGT)1A1.
  • Drogas que são substratos para a proteína transportadora de resistência a múltiplas drogas 1 (MDR1) têm uma janela terapêutica estreita; ou que são fortes inibidores do transportador de drogas MDR1.
• Quaisquer grandes cirurgias dentro de 28 dias.