Eerste in humane dosisescalatiestudie van Vactosertib (TEW-7197) bij proefpersonen met solide tumoren in een gevorderd stadium

Inclusiecriteria:

• Solide tumoren in een vergevorderd stadium, zoals gedocumenteerd door histologisch of cytologisch bewijs, zonder beschikbare goedgekeurde therapieën waarvan bekend is dat ze gemetastaseerde ziekte genezen of de overleving verlengen, en die alle standaardtherapie hebben gekregen.
• Gedocumenteerde ziekteprogressie na eerdere therapie, zoals beoordeeld door de onderzoeker.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 of 1.
• Evalueerbare of meetbare ziekte zoals gedefinieerd door RECIST v1.1 kan worden opgenomen in het dosisescalatiegedeelte; voor het dosisbevestigingsgedeelte moeten proefpersonen een meetbare ziekte hebben volgens RECIST v1.1 of biomarker voor respons.
• Mannen en vrouwen ≥ 18 jaar.
• In staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven.
• Tabletten kunnen slikken.
• Bereid en in staat om geplande bezoeken, behandelplannen, laboratoriumtests en procedures na te leven.

• Aanvaardbare leverfunctie:

  • Bilirubine ≤ 1,5 keer de bovengrens van normaal (ULN),
  • Aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALT) ≤ 3 maal de ULN; als er levermetastasen aanwezig zijn, dan is ≤ 5 keer de ULN toegestaan.

• Aanvaardbare nierfunctie:

  *Serumcreatinine ≤ 1,5 keer de ULN.

• Aanvaardbare hematologische status (zonder groeifactorondersteuning of transfusieafhankelijkheid):

  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1.500 cellen/μL,
  • Aantal bloedplaatjes ≥ 100.000/μL,
  • Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl.
• QTc-interval berekend volgens de formule van Fridericia (QTcF = QT/RR0,33; RR = RR-interval) van ≤ 450 msec op screening-elektrocardiogram (ECG).
• Moet een normale ejectiefractie hebben (binnen het referentiebereik van de instelling) en geen klinisch significante klepdisfunctie.
• Moet kankerbehandelingen hebben stopgezet, inclusief experimentele middelen gedurende 28 dagen of minimaal 5 halfwaardetijden (voor alle biologische geneesmiddelen) voorafgaand aan de start van de behandeling. Inschrijving nadat de blootstellingsniveaus van een biologisch middel zijn gedaald tot onder een actief niveau zoals vastgesteld in de samenvattende basis van goedkeuring, is acceptabel.
• Moet de radiotherapie ten minste 14 dagen hebben gestaakt met herstel van elke toxiciteit tot graad 1 of beter voorafgaand aan de start van de behandeling.
• Een levensverwachting van ten minste 3 maanden zoals beoordeeld door de onderzoeker.
• Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten binnen 7 dagen na de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel een negatieve serumzwangerschapstest hebben. Voor het doel van deze studie worden vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden gedefinieerd als alle vrouwelijke proefpersonen na de puberteit, tenzij ze gedurende ten minste 1 jaar postmenopauzaal zijn of chirurgisch steriel zijn (hysterectomie of bilaterale ovariëctomie of afbinden van de eileiders).

Uitsluitingscriteria:

• Verhoogde troponine 1-spiegels bij screening of waarvan bekend is dat het een aanhoudend verhoogd natriuretisch peptide (BNP) in de hersenen heeft.

• Ernstige reeds bestaande medische aandoeningen als volgt:

  • Myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan screening, of pericardiale effusie,
  • Geschiedenis van hart- of aortachirurgie,
  • Ernstige aritmie,
  • Instabiele angina pectoris,
  • Congestief hartfalen van klasse III/IV van de New York Heart Association,
  • Hypertensie die niet onder controle is met standaardmedicatie (tot 150/90 mmHg of lager),
  • Cirrose van de lever, Child-Pugh stadium B of C, of ​​voorgeschiedenis van levertransplantatie,
  • Ernstige diabetes die momenteel niet onder controle is,
  • Huidige of geschiedenis van interstitiële pneumonitis,
  • Aanwezigheid van aneurysma's van de stijgende aorta of aortastress.
• Ongecontroleerde uitgezaaide ziekte naar de hersenen of het centrale zenuwstelsel (CZS).
• Bekende voorgeschiedenis van slikproblemen, malabsorptie of andere aandoeningen die de absorptie van het product kunnen verminderen.
• Kreeg eerdere behandeling gericht op de signaalroute van TGF-β.
• Ernstige afwijkingen geïdentificeerd door ECG of echocardiogram (ECHO), naar goeddunken van de onderzoeker.
• Bekende infectie van, of die positief testen op, humaan immunodeficiëntievirus, hepatitis B-virus of hepatitis C-virus.
• Actieve infectie die systemische antibiotische therapie vereist.
• Bekend middelenmisbruik of gelijktijdige behandeling met niet-toegestane drugs.
• Vrouwelijke proefpersonen die borstvoeding geven of van plan zijn borstvoeding te geven tijdens de duur van het onderzoek en gedurende 30 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Bekende voorgeschiedenis of vermoedelijke overgevoeligheid voor een van de hulpstoffen.
• Vrouwelijke proefpersonen mogen tijdens het onderzoek niet zwanger zijn of het risico lopen zwanger te worden. Vruchtbare mannelijke en vrouwelijke proefpersonen moeten ermee instemmen een effectieve barrièremethode voor anticonceptie te gebruiken om zwangerschap te voorkomen (voor vrouwelijke proefpersonen een anticonceptiemethode met dubbele barrière, voor mannelijke proefpersonen een condoom met zaaddodend middel) of totale onthouding vanaf het moment van het geven van geïnformeerde toestemming tot 90 dagen na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Het gebruik van orale anticonceptiva is niet toegestaan.
• Elke andere ernstige medische aandoening die naar de mening van de onderzoeker een veilige deelname aan het onderzoek in de weg zou staan.
• Proefpersonen, naar het oordeel van de onderzoeker, die niet geschikt zijn om deel te nemen aan het onderzoek.

• Momenteel gebruikt of van plan om te gebruiken:

  • Geneesmiddelen die uitsluitend of voornamelijk worden uitgescheiden door cytochroom P-450 iso-enzym 3A4 (CYP)3A4.
  • Geneesmiddelen die uitsluitend of voornamelijk worden uitgescheiden door UDP-glucuronyltransferase 1A1 (UGT)1A1.
  • Geneesmiddelen die substraten zijn voor de drug transporter multidrug resistance protein 1 (MDR1) hebben een smal therapeutisch venster; of die sterke remmers zijn van de medicijntransporter MDR1.
• Eventuele grote operaties binnen 28 dagen.