Erster in der humanen Dosiseskalationsstudie von Vactosertib (TEW-7197) bei Patienten mit soliden Tumoren im fortgeschrittenen Stadium

Einschlusskriterien:

• Solide Tumore im fortgeschrittenen Stadium, wie durch histologische oder zytologische Beweise dokumentiert, ohne verfügbare zugelassene Therapien, von denen bekannt ist, dass sie metastasierende Erkrankungen heilen oder das Überleben verlängern, und die alle Standardtherapien erhalten haben.
• Dokumentierter Krankheitsverlauf nach vorheriger Therapie, wie vom Prüfarzt beurteilt.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1.
• Eine auswertbare oder messbare Krankheit gemäß RECIST v1.1 kann in den Dosiseskalationsteil aufgenommen werden; Für den Dosisbestätigungsteil müssen die Probanden eine messbare Erkrankung nach RECIST v1.1 oder Biomarker für das Ansprechen haben.
• Männer und Frauen ≥ 18 Jahre.
• Kann eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben.
• Kann Tabletten schlucken.
• Bereit und in der Lage, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests und Verfahren einzuhalten.

• Akzeptable Leberfunktion:

  • Bilirubin ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN),
  • Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3 mal ULN; bei Vorliegen von Lebermetastasen ist das ≤ 5-fache des ULN zulässig.

• Akzeptable Nierenfunktion:

  *Serumkreatinin ≤ 1,5-facher ULN.

• Akzeptabler hämatologischer Status (ohne Wachstumsfaktorunterstützung oder Transfusionsabhängigkeit):

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.500 Zellen/μl,
  • Thrombozytenzahl ≥ 100.000/μl,
  • Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl.
• QTc-Intervall berechnet nach Fridericias Formel (QTcF = QT/RR0,33; RR = RR-Intervall) von ≤ 450 ms im Screening-Elektrokardiogramm (EKG).
• Muss eine normale Ejektionsfraktion (innerhalb des Referenzbereichs der Einrichtung) und keine klinisch signifikante Klappenfunktionsstörung haben.
• Muss Krebsbehandlungen, einschließlich experimenteller Wirkstoffe, für 28 Tage oder mindestens 5 Halbwertszeiten (für alle Biologika) vor Beginn der Behandlung abgesetzt haben. Die Registrierung, nachdem die Expositionswerte eines Biologikums unter einen aktiven Wert gefallen sind, wie in der zusammenfassenden Grundlage der Zulassung festgelegt, ist akzeptabel.
• Muss die Strahlentherapie mindestens 14 Tage mit Auflösung einer Toxizität auf Grad 1 oder besser vor Beginn der Behandlung unterbrochen haben.
• Eine Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten, wie vom Prüfarzt beurteilt.
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Verabreichung des Studienmedikaments einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben. Für die Zwecke dieser Studie sind weibliche Probanden im gebärfähigen Alter definiert als alle weiblichen Probanden nach der Pubertät, es sei denn, sie befinden sich seit mindestens 1 Jahr in der Postmenopause oder sind chirurgisch steril (Hysterektomie oder bilaterale Oophorektomie oder Tubenligatur).

Ausschlusskriterien:

• Erhöhte Troponin-1-Spiegel beim Screening oder bekanntermaßen dauerhaft erhöhtes natriuretisches Peptid (BNP) im Gehirn.

• Schwerwiegende Vorerkrankungen wie folgt:

  • Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening oder Perikarderguss,
  • Geschichte der Herz- oder Aortenchirurgie,
  • Schwere Arrhythmie,
  • Instabile Angina pectoris,
  • Herzinsuffizienz der Klasse III/IV der New York Heart Association,
  • Bluthochdruck, der nicht durch Standardmedikamente kontrolliert werden kann (bis 150/90 mmHg oder darunter),
  • Leberzirrhose, Child-Pugh-Stadium B oder C oder Lebertransplantation in der Vorgeschichte,
  • Schwerer Diabetes, der derzeit nicht kontrolliert wird,
  • Aktuelle oder Vorgeschichte einer interstitiellen Pneumonitis,
  • Vorhandensein von Aneurysmen der aufsteigenden Aorta oder Aortenstress.
• Unkontrollierte metastatische Erkrankung des Gehirns oder des Zentralnervensystems (ZNS).
• Bekannte Vorgeschichte von Schluckbeschwerden, Malabsorption oder anderen Zuständen, die die Resorption des Produkts beeinträchtigen können.
• Vorhergehende Behandlung erhalten, die auf den Signalweg von TGF-β abzielt.
• Größere Anomalien, die durch EKG oder Echokardiogramm (ECHO) nach Ermessen des Ermittlers identifiziert wurden.
• Bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus, Hepatitis-B-Virus oder Hepatitis-C-Virus oder solche, die positiv getestet wurden.
• Aktive Infektion, die eine systemische Antibiotikatherapie erfordert.
• Bekannter Drogenmissbrauch oder gleichzeitige Behandlung mit nicht zugelassenen Drogen.
• Weibliche Probanden, die stillen oder beabsichtigen, während der Dauer der Studie und für 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments zu stillen.
• Bekannte Vorgeschichte oder vermutete Überempfindlichkeit gegen einen Hilfsstoff.
• Weibliche Probanden dürfen während der Studie nicht schwanger oder gefährdet sein, schwanger zu werden. Fruchtbare männliche und weibliche Probanden müssen zustimmen, eine wirksame Barrieremethode zur Empfängnisverhütung anzuwenden, um eine Schwangerschaft (für weibliche Probanden eine doppelte Barrieremethode zur Empfängnisverhütung, für männliche Probanden ein Kondom mit Spermizid) oder eine vollständige Abstinenz vom Zeitpunkt der Einverständniserklärung bis zu vermeiden 90 Tage nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments. Die Verwendung von oralen Kontrazeptiva ist nicht erlaubt.
• Jede andere schwerwiegende Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes eine sichere Teilnahme an der Studie ausschließen würde.
• Probanden, die nach Ansicht des Prüfarztes für die Teilnahme an der Studie ungeeignet sind.

• Verwenden Sie derzeit oder planen Sie die Verwendung von:

  • Arzneimittel, die ausschließlich oder hauptsächlich durch Cytochrom P-450 Isozym 3A4 (CYP)3A4 eliminiert werden.
  • Arzneimittel, die ausschließlich oder hauptsächlich durch die UDP-Glucuronyltransferase 1A1 (UGT)1A1 eliminiert werden.
  • Arzneimittel, die Substrate für den Arzneimitteltransporter Multidrug Resistance Protein 1 (MDR1) sind, haben ein enges therapeutisches Fenster; oder die starke Inhibitoren des Arzneimitteltransporters MDR1 sind.
• Alle größeren Operationen innerhalb von 28 Tagen.