Pierwsze w badaniu eskalacji dawki u ludzi waktoserytybu (TEW-7197) u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi

Kryteria przyjęcia:

• Guzy lite w zaawansowanym stadium, udokumentowane dowodami histologicznymi lub cytologicznymi, bez dostępnych zatwierdzonych terapii, o których wiadomo, że leczą chorobę przerzutową lub wydłużają przeżycie i którzy otrzymali wszystkie standardowe metody leczenia.
• Udokumentowana progresja choroby po wcześniejszej terapii, w ocenie badacza.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1.
• Oceniana lub mierzalna choroba, jak zdefiniowano w RECIST v1.1, może zostać włączona do części dotyczącej eskalacji dawki; w przypadku części dotyczącej potwierdzenia dawki u pacjentów musi wystąpić mierzalna choroba według RECIST v1.1 lub biomarkera, aby uzyskać odpowiedź.
• Mężczyźni i kobiety w wieku ≥ 18 lat.
• Potrafi wyrazić pisemną świadomą zgodę.
• Potrafi połykać tabletki.
• Chęć i zdolność do przestrzegania zaplanowanych wizyt, planów leczenia, badań laboratoryjnych i procedur.

• Dopuszczalna czynność wątroby:

  • Bilirubina ≤ 1,5-krotność górnej granicy normy (GGN),
  • Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) i aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 3 razy GGN; jeśli obecne są przerzuty do wątroby, dopuszcza się ≤ 5-krotność GGN.

• Dopuszczalna czynność nerek:

  *Kreatynina w surowicy ≤ 1,5-krotność GGN.

• Akceptowalny stan hematologiczny (bez wspomagania czynnikiem wzrostu lub zależności od transfuzji):

  • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1500 komórek/μl,
  • liczba płytek krwi ≥ 100 000/μl,
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl.
• Odstęp QTc obliczony według wzoru Fridericia (QTcF = QT/RR0,33; RR = odstęp RR) ≤ 450 ms w elektrokardiogramie przesiewowym (EKG).
• Musi mieć prawidłową frakcję wyrzutową (w zakresie referencyjnym instytucji) i brak klinicznie istotnej dysfunkcji zastawek.
• Musi przerwać leczenie raka, w tym środki eksperymentalne, przez 28 dni lub co najmniej 5 okresów półtrwania (dla jakichkolwiek leków biologicznych) przed rozpoczęciem leczenia. Dopuszczalna jest rejestracja po tym, jak poziomy narażenia na lek biologiczny spadły poniżej aktywnego poziomu określonego w skróconej podstawie zatwierdzenia.
• Musi przerwać radioterapię na co najmniej 14 dni z ustąpieniem jakiejkolwiek toksyczności do stopnia 1 lub lepszego przed rozpoczęciem leczenia.
• Oczekiwana długość życia co najmniej 3 miesiące według oceny badacza.
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 7 dni od pierwszego podania badanego leku. Dla celów tego badania kobiety w wieku rozrodczym definiuje się jako wszystkie kobiety po okresie dojrzewania, chyba że są po menopauzie przez co najmniej 1 rok lub są chirurgicznie bezpłodne (histerektomia lub obustronne wycięcie jajników lub podwiązanie jajowodów).

Kryteria wyłączenia:

• Podwyższony poziom troponiny 1 podczas badań przesiewowych lub wiadomo, że ma trwale podwyższony mózgowy peptyd natriuretyczny (BNP).

• Poważne istniejące wcześniej schorzenia, takie jak:

  • zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym lub wysięk osierdziowy,
  • Historia operacji serca lub aorty,
  • Poważna arytmia,
  • Niestabilna dusznica bolesna,
  • Zastoinowa niewydolność serca klasy III/IV według New York Heart Association,
  • Nadciśnienie, które nie jest kontrolowane standardowymi lekami (do 150/90 mmHg lub poniżej),
  • Marskość wątroby, stopień B lub C Child-Pugh lub przeszczep wątroby w wywiadzie,
  • Ciężka cukrzyca, która obecnie nie jest kontrolowana,
  • Obecne lub przebyte śródmiąższowe zapalenie płuc,
  • Obecność tętniaków aorty wstępującej lub napięcia aorty.
• Niekontrolowana choroba przerzutowa do mózgu lub ośrodkowego układu nerwowego (OUN).
• Znana historia trudności w połykaniu, złego wchłaniania lub innych stanów, które mogą zmniejszać wchłanianie produktu.
• Otrzymał wcześniejsze leczenie ukierunkowane na szlak sygnałowy TGF-β.
• Poważne nieprawidłowości zidentyfikowane za pomocą EKG lub echokardiogramu (ECHO), według uznania Badacza.
• Znana infekcja lub pozytywny wynik testu na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności, wirusa zapalenia wątroby typu B lub wirusa zapalenia wątroby typu C.
• Aktywna infekcja wymagająca ogólnoustrojowej antybiotykoterapii.
• Znane nadużywanie substancji lub równoczesne przyjmowanie niedozwolonych leków.
• Kobiety karmiące piersią lub zamierzające karmić piersią w czasie trwania badania i przez 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
• Znana historia lub podejrzenie nadwrażliwości na którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Kobiety nie mogą być w ciąży ani być w grupie ryzyka zajścia w ciążę podczas badania. Płodne kobiety i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej barierowej metody antykoncepcji w celu uniknięcia ciąży (dla kobiet antykoncepcja z podwójną barierą, dla mężczyzn prezerwatywa ze środkiem plemnikobójczym) lub całkowitej abstynencji od momentu wyrażenia świadomej zgody do 90 dni po ostatnim podaniu badanego leku. Stosowanie doustnych środków antykoncepcyjnych jest zabronione.
• Każdy inny poważny stan zdrowia, który w ocenie Badacza wykluczałby bezpieczny udział w badaniu.
• Osoby, które zdaniem Badacza nie nadają się do udziału w badaniu.

• Obecnie używa lub planuje użyć:

  • Leki, które są eliminowane wyłącznie lub głównie przez izozym 3A4 (CYP)3A4 cytochromu P-450.
  • Leki, które są wyłącznie lub głównie eliminowane przez glukuronylotransferazę UDP 1A1 (UGT)1A1.
  • Leki będące substratami dla białka oporności wielolekowej 1 (MDR1) transportera leków mają wąskie okno terapeutyczne; lub które są silnymi inhibitorami transportera leków MDR1.
• Wszelkie większe operacje w ciągu 28 dni.