Antihypertensiv virkning af forskellige doser af Rostafuroxin i sammenligning med losartan

Omkring 30 % af verdens voksne befolkning er ramt af hypertension i industrialiserede lande. Forhøjet arterielt tryk er hovedårsagen til kardiovaskulær dødelighed, og internationale retningslinjer understreger fordelene ved at sænke blodtrykket. De nuværende antihypertensive strategier kan reducere den kardiovaskulære risiko for hypertensive patienter med 20-30 %, når denne effekt måles i kliniske forsøg sammenlignet med placebo. En præcis verdensomspændende vurdering af denne effektivitet både med hensyn til patientbyrde og sundhedsomkostninger er ikke tilgængelig; imidlertid tyder en nylig analyse på, at verdensomspændende omkostninger ved hypertension associerede kardiovaskulære komplikationer er omkring 1.000 milliarder dollars. Derfor kan effektiv forbedring i diagnosticering og behandling af hypertension give det mest signifikante bidrag til reduktionen af ​​kardiovaskulær dødelighed og reduktion af de verdensomspændende omkostninger forbundet med behandling af hypertensionskomplikationer.

De fleste kliniske forsøg, udført med det formål at vise en reduktion af det systoliske blodtryk hos hypertensive patienter, viser, at reduktion af systolisk blodtryk er uafhængig af klassen af ​​testede lægemidler som diuretika, β-blokkere, Ca-kanalblokkere eller hæmmere af RAS synes at have nogenlunde samme effekt. Disse resultater er blevet brugt som et argument til at understøtte forestillingen om, at den antihypertensive terapis effektivitet til at reducere kardiovaskulær risiko afhænger af størrelsen af ​​blodtryksfaldet snarere end af lægemidlets virkningsmekanisme. Denne opfattelse står i modsætning til den veletablerede forestilling om, at den sekundære forebyggelseskapacitet i andre kardiovaskulære sygdomme adskiller sig blandt disse klasser af lægemidler med mindre forskel på forebyggelsen af ​​hjertesvigt eller slagtilfælde mellem Ca-antagonisten og de andre klasser af lægemidler.

Ydermere er de nylige resultater om genetisk af hypertension taget sammen med de tidligere data om patofysiologi af hypertension og dens kardiovaskulære komplikationer i overensstemmelse med den opfattelse, at en række heterogene genetisk-molekylære mekanismer er enige om at udvikle det ret ensartede kliniske billede af primær hypertension. Lægemidler er små molekyler, der producerer deres virkninger ved at interagere med større molekyler (proteiner), hvis funktion eller reaktivitet kan variere fra en patient til en anden, fordi variationerne i det gen, der koder for dem. Derfor er det logisk at postulere, at konsekvensen af ​​denne anderledes interaktion enten i form af blodtryksreduktion eller kardiovaskulær risikoforebyggelse kan variere fra en patient til en anden i henhold til den særlige funktion af proteinerne involveret i en given patient.

Rostafuroxin blev udvalgt under et forskningsprogram, der havde til formål at syntetisere og udvælge nye antihypertensive forbindelser, der er i stand til at interferere med abnormiteter i Na tubulær reabsorption på grund af humorale og/eller genetiske mekanismer, der fører til essentiel (eller genetisk) hypertension. Mange undersøgelser udført på den hypertensive stamme af rotter fra Milano (MHS), som bærer en primær nyreændring i evnen til at udskille natrium og øgede blodtryksniveauer, viste en klar kapacitet af Rostafuroxin til at vende disse ændringer, hvilket reducerede det systemiske blodtryk.

Rostafuroxin interfererer selektivt med Na-K-pumpen og korrigerer dens funktionelle abnormiteter uden at interferere med andre receptorer involveret i blodtryksregulering eller hormonel homeostase. Ved nanomolær koncentration reducerer rostafuroxin Na-K-pumpehyperaktiveringen induceret i nyrecellekulturer ved enten inkubation med nanomolære ouabainkoncentrationer eller celletransfektion med den 'hypertensive' variant af adducin.

Tilsvarende er mindre end 1 μg/kg os rostafuroxin i stand til fuldstændigt at normalisere både blodtryk og den øgede nyre-Na-K-pumpeaktivitet hos rotter, der er gjort hypertensive ved en kronisk infusion af lavdosis ouabain. Den antihypertensive virkning af rostafuroxin er langvarig, da den stadig er til stede 24 timer efter oral administration. Det er ikke forbundet med ændringer i hjertefrekvensen. Desuden er den langsigtede antihypertensive aktivitet af rostafuroxin ikke forbundet med ændringer af plasmakalium, RAAS, insulinresistens, plasmalipidprofil og uricæmi. Disse resultater indikerer, at normaliseringen af ​​renal natriumhåndtering forårsaget af denne forbindelse ikke er ledsaget af de typiske bivirkninger af diuretika, såsom: hypokaliæmi, øgede plasmaniveauer af renin, aldosteron, triglycerider og urinsyre eller insulinresistens.

Forhøjede niveauer af EO og det muterede adducin er begge forbundet med organkomplikationer relateret til hypertension, nemlig hjertehypertrofi og progression mod nyreinsufficiens. Hjerte- og nyrehypertrofi induceres hos rotter ved kronisk ouabain-infusion. Rostafuroxin forhindrer den ouabain-inducerede organhypertrofi.

Rostafuroxin har vist et højt sikkerhedsforhold i toksikologiske undersøgelser og blev godt tolereret i tidligere kliniske forsøg.

Patienter med muteret adducin og øgede EO-plasmaniveauer deler mange funktionelle, hormonelle og biokemiske egenskaber med MHS-rotter, derfor kan Rostafuroxin blive en førstevalgsbehandling hos sådanne patienter, der bærer specifikke genmutationer og præsenterer høje arterielle blodtryksniveauer.

Foreløbige proof of concept undersøgelser har vist Rostafuroxins evne til at reducere det arterielle blodtryk hos sådanne patienter.