Amyloidopati, choinopati, dopaminrespons og frysning af gang i PD (FOG)

Parkinsons sygdom i det tidlige stadie (PD) er karakteriseret ved en 'bryllupsrejse'-fase med hensyn til reaktionsevnen af ​​motoriske symptomer, herunder gang, over for dopaminerg farmakoterapi. Fremadskridende PD er forbundet med invaliderende aksiale motoriske komplikationer, såsom frysning af gangart (FoG), med nedsat eller endda refraktær dopamin-respons hos over 50 % af patienterne. Håndtering af dopaminresistente gangproblemer repræsenterer det vigtigste udækkede behov ved PD. På nuværende tidspunkt er der ingen biomarkør for FoG hos patienter med PD, da der er en mangel på mekanistisk forståelse af dopamins manglende respons på FoG. Efterforskerne har tidligere identificeret kolinerg denervering som en fremtrædende faktor relateret til både fald og gangbremsning ved PD. Forskerne har for nylig identificeret, at kortikal amyloidaflejring ikke kun er forbundet med kognitiv tilbagegang, men også med postural ustabilitet og gangbesvær ved PD. I dette forslag præsenterer efterforskerne foreløbige data, der tyder på, at FoG er forbundet med enten cholinopati, amyloidopati eller begge dele i PD. Forskerne foreslår at teste den nye hypotese om, at komorbid amyloidopati kan være en mulig mekanistisk faktor, der ligger til grund for FoG's dårlige respons på dopaminerg terapi i fremskridt PD. I modsætning hertil ville isoleret cholinopati forventes at være forbundet med bevaret dopaminrespons af FoG. Til dette formål foreslår efterforskerne at udføre detaljeret motorisk, herunder FoG, test i PD-patienter "på" og "slukke" deres dopaminerge medicin og relatere dette til dopaminerg 11C-DTBZ, vesikulær acetylcholintransporter 18F-FEOBV og -amyloid 11C-PIB hjerne PET-billeddannelse hos PD-personer med og uden FoG. Desuden baseret på nylige kliniske observationer om, at serotoninerge lægemidler, ligesom de populære antidepressive SSRI-lægemidler, er forbundet med signifikant lavere opbygning af -amyloid plaques i den ældre befolkning, og baseret på efterforskernes efterfølgende observation af et spændende omvendt forhold mellem -amyloid plakaflejring og striatal serotonergisk terminal i PD, foreslår efterforskerne at udføre et eksplorativt delstudie for at teste en ny hypotese om, at PD-personer med FoG vil udvise ikke kun højere striatal -amyloid, men også lavere striatal serotonerg innervation (som bestemt af 11C-DASB serotonin PET-billeddannelse) sammenlignet med PD-personer uden FoG. Hvis de bekræftes, ville positive fund i denne undersøgelse muliggøre identifikation af forskellige PD-undergrupper ('personlig medicin'), såsom amyloidopati eller kolinopati tilstedeværelse, for at udvælge patienter til målrettede farmakoterapier for potentielt at forhindre udviklingen af ​​FoG (anti-amyloid, som f.eks. serotoninerge lægemidler) eller håndtere dens kliniske manifestation (kolinerg forstærkningsterapi) for at bevare og opretholde en god livskvalitet hos personer med PD.