Klinisk nytte af farmakogenomik af psykotrope lægemidler

Der er betydelig inter-individuel variabilitet i terapeutisk lægemiddelrespons, påkrævet dosering og bivirkninger ved psykotrop behandling. Få patienter oplever en remission af deres sygdom, når de i første omgang behandles med nogen form for medicin.1,2 Hos dem, der forbliver symptomatiske, vil mindre end halvdelen opleve en væsentlig forbedring med en ændring i medicin eller med tilføjelse af en alternativ psykotrop medicin.2 Variation i lægemiddelrespons er kompleks og afhænger af en række faktorer, herunder diagnostisk nøjagtighed, potentialet for lægemiddel-interaktioner, alder, køn, nyre- og leverfunktion, medicinsk og psykiatrisk komorbiditet, ernæringsstatus, sammenfaldende stofbrug, genomisk og relaterede downstream translationelle faktorer og patientcompliance. I nyere undersøgelser, der undersøgte brugen af ​​antidepressiva, antipsykotika, stemningsstabilisatorer og smertestillende medicin, ophører betydelige andele af undersøgelsespatienter behandlingen som følge af bivirkninger eller symptomtilbagefald.3-5 Tilsvarende i praksismiljøer i lokalsamfundet foretager næsten halvdelen af ​​patienterne ingen opfølgningsbesøg, og kun en fjerde vender tilbage for at forfølge almindelig primær behandling.6,7 Længere tid til respons, uanset om det er forårsaget af uønskede virkninger eller af andre faktorer, er forbundet med væsentlig øget risiko for morbiditet eller dødelighed. Farmakogenomisk test forventes at forbedre responsen samt minimere sandsynligheden for bivirkninger forbundet med patientens manglende overholdelse og forlænget morbiditet.8-10 Mens den videnskabelige forståelse af farmakogenomik hurtigt accelererer, er dens oversættelse til klinisk beslutningstagning i praksis skredet langsommere frem.11,12 I et forsøg på at begynde at bygge bro over denne translationelle kløft er der udviklet en farmakogenomisk/farmakogenetisk test for forskellige og almindeligt eksisterende psykiatriske lidelser for at forbedre sikkerheden ved at ordinere medicin. Denne farmakogenomiske fortolkningsrapport er baseret på genotypning af begge kopier af flere informative gener, som er: cytochrom P450 1A2-genet (CYP1A2); cytochrom P450 2B6 (CYP2B6) genet; P450 2D6-gen (CYP2D6); cytochrom P450 2C9-genet (CYP2C9); cytochrom P450 2C19-genet (CYP2C19); uridin-glucoronyl-transferase 2B15 (UGT2B15) gen; serotonintransportergenet (Solute Carrier Family 6 Member; SLC6A4); p-glycoprotein (ATP-bindende kassette underfamilie B medlem 1; ABCB1) transportergen; serotonin 2A-receptorgenet (HTR2A); serotonin 2C receptor (HTR2C) genet; serotonin 1a receptor (5HT1a) gen; dopamin 1 receptor (DRD1) gen; dopamin 2 receptor (DRD2) gen; adrenerg alfa-2A receptor (alfa-2A) gen; opioid mu (opioid receptor mu 1; OPRM1) receptorgen; dopaminsyntesegen (ankyringentagelse og kinasedomæne indeholdende 1; ANKK1); dopaminmetaboliserende enzym [Catechol-o-methyltransferase (COMT]) gen; kainitreceptorgen (glutamat ionotropisk receptor kainattype underenhed 4; GRIK4); folat (methylentetrahydrofolatreduktase; MTHFR) gen; natriumkanaler (natriumspændingsstyret kanal alfa-underenhed 2; SCN2A) gen.

Cytokrom P450 enzymernes gener koder for de enzymer, der er ansvarlige for metabolismen af ​​de fleste antipsykotiske, antidepressive og smertestillende medicin. UGT2B15 er til benzodiazepinmetabolisme. COMT-genet er for dopaminmetabolisme og er relevant for kognitiv funktion, depression og rygning. SLC6A4 og 5HT2A er blevet forbundet med differentieret behandlingsrespons på specifik medicin. 5HT2C er til vægtøgning; ABCB1-genet er til smerte; nogle psykotrope stoffer såsom risperidon; dopamin 2 (D2) receptorgenet for psykotrope medicin, vægtøgning og smertestillende medicin; og opioid mu (OPRM1)-receptorgenet for vægt og smerte; Natriumkanaler (SCN2A) gen for autisme, anfald og bipolar lidelse; GRIK4-genet er for kainit-receptor-involvering med hurtigt virkende antidepressiva, smerte, dysfori og potentielt psykotrope medikamenter. ANKK1 er til rygning, vægtkontrol og bipolar lidelse. MHTFR er til antidepressiva; D1 er for psykotropisk respons.

Sådanne genetiske tests har et betydeligt potentiale til at reducere sundhedsomkostningerne gennem øget effektivitet og tolerabilitet af antidepressiv medicin samt overholdelse af medicin. Der er dog en relativ mangel på en sådan indsats med psykotrope lægemidler (APM'er) i behandlingen af ​​forskellige psykiatriske lidelser, såsom skizofreni, svær depression eller bipolar lidelse. Dette er på trods af betydelig plads til forbedring af effektivitet og tolerabilitet af aktuelt tilgængelige lægemidler hos sådanne patienter. Som følge heraf foreslår efterforskerne at bruge genetiske tests til at udvælge mere genetisk informeret medicin for at øge deres effektivitet hos patienter i den virkelige verden med psykiatriske sygdomme som skizofreni, svær depression og bipolar affektiv lidelse samt medicinske problemer med kroniske smerter i en stort statshospital. Efterforskerne planlægger at bruge genetisk test, som Admera® tilbyder til medicin. Efterforskerne antager, at brug af sådanne farmakogenomiske tests som et værktøj til støtte for behandlingsbeslutninger vil demonstrere kliniske fordele ved at forbedre patientrespons og mindske bivirkninger af psykotrope medicin. Den foreslåede undersøgelse vil blive udført på Oregon State Hospital, Salem Oregon over en samlet periode på 12 måneder.