Virkninger af Roflumilast på insulin- og blodsukkerniveauer hos prædiabetiske overvægtige og fede personer

Resveratrol, en polyphenol, der især findes i rødvin, har anti-aldringsegenskaber hos mus fodret med en kost med højt fedtindhold; resveratrol beskytter mod fedme og type 2-diabetes. Adskillige kliniske forsøg er blevet udført for at studere resveratrols metaboliske virkninger. Selvom disse forsøg har brugt forskellige emnegrupper (f.eks. overvægtige raske, type 2 diabetikere eller ældre voksne med glukoseintolerance), tyder de på, at resveratrol kan forbedre insulinfølsomheden. Imidlertid er resveratrols terapeutiske potentiale formindsket af det faktum, at det har en meget promiskuøs målprofil. For at omsætte resveratrolbiologi til klinisk anvendelse er det nyttigt at identificere de cellulære mål for resveratrol, der medierer de ønskede virkninger, og at udvikle terapier, der er specifikke for det eller de mål. For nylig opdagede vi, at de metaboliske virkninger af resveratrol ser ud til at være resultatet af kompetitiv hæmning af cAMP-nedbrydende phosphodiesteraser (PDE'er), hvilket øger cAMP-niveauerne. De cAMP-afhængige veje aktiverer AMP-aktiveret proteinkinase (AMPK), som er afgørende for resveratrols metaboliske virkninger. Hæmning af PDE4 med rolipram reproducerer alle de metaboliske fordele ved resveratrol, herunder beskyttelse mod diæt-induceret fedme og en stigning i mitokondrieindhold, fedtoxidation, fysisk udholdenhed og glukosetolerance hos mus. Baseret på resultater fra cellulære og prækliniske undersøgelser antager vi, at PDE4-hæmning vil forbedre insulinresistens hos prædiabetiske individer. For at teste disse hypoteser vil vi udføre en eksplorativ undersøgelse af de potentielle gavnlige virkninger af roflumilast (Daxas (registreret varemærke)), en PDE4-hæmmer, på insulinfølsomhed hos prædiabetiske individer. Hver undersøgelsesdeltager vil modtage oral roflumilast (250 (mikro) )g, en gang om dagen i 2 uger, efterfulgt af 500 (mikro)g en gang om dagen i 4 uger). Ved baseline og efter den 6-ugers behandlingsperiode vil vi vurdere insulinfølsomhed (hyperinsulinemiceuglykæmisk glucose clamp-teknik, glucose clamp). Derudover vil Beta-cellefunktion, skeletmuskulaturens mitokondriefunktion, kropssammensætning og cirkulerende adipocytokinprofil blive målt ved baseline og efter behandling for at evaluere potentielle ændringer, der kan være relateret til forbedringer i metabolisk funktion. Karfunktion er ikke kun en indikator for insulinfølsomhed, men er også vigtig for glukoseafgivelse og metabolisme. Om muligt vil vaskulær funktion blive vurderet sammen med de øvrige parametre ved baseline og efter behandling med roflumilast. Vedrørende vaskulær funktion kan vi måle basal og insulinstimuleret brachialis arterie blodgennemstrømning (stor ledningsarterie vurderet ved Doppler ultralyd) samt kapillær rekruttering i underarms skeletmuskulatur (små næringsarterioler vurderet ved ultralyd med mikroboblekontrast). Denne undersøgelse vil undersøge, om roflumilast er effektiv til at forbedre insulinfølsomheden hos præ-diabetiske individer. Resultater fra denne undersøgelse kan have vigtige konsekvenser for den potentielle brug af roflumilast til behandling af type 2-diabetes.