Auswirkungen von Roflumilast auf den Insulin- und Blutzuckerspiegel bei prädiabetischen übergewichtigen und fettleibigen Personen

Resveratrol, ein Polyphenol, das vor allem in Rotwein vorkommt, hat Anti-Aging-Eigenschaften bei Mäusen, die mit einer fettreichen Ernährung gefüttert wurden; Resveratrol schützt vor Übergewicht und Typ-2-Diabetes. Es wurden mehrere klinische Studien durchgeführt, um die metabolischen Wirkungen von Resveratrol zu untersuchen. Obwohl diese Studien verschiedene Probandengruppen (z. Fettleibige, Typ-2-Diabetiker oder ältere Erwachsene mit Glukoseintoleranz), legen sie nahe, dass Resveratrol die Insulinsensitivität verbessern kann. Das therapeutische Potenzial von Resveratrol wird jedoch durch die Tatsache geschmälert, dass es ein sehr promiskuitives Zielprofil hat. Um die Resveratrol-Biologie in die klinische Anwendung zu übersetzen, ist es hilfreich, die zellulären Ziele von Resveratrol zu identifizieren, die die gewünschten Wirkungen vermitteln, und Therapien zu entwickeln, die spezifisch für diese Ziele sind. Kürzlich entdeckten wir, dass die metabolischen Wirkungen von Resveratrol aus einer kompetitiven Hemmung von cAMP-abbauenden Phosphodiesterasen (PDEs) zu resultieren scheinen, was den cAMP-Spiegel erhöht. Die cAMP-abhängigen Signalwege aktivieren die AMP-aktivierte Proteinkinase (AMPK), die für die metabolischen Wirkungen von Resveratrol essentiell ist. Die Hemmung von PDE4 mit Rolipram reproduziert alle metabolischen Vorteile von Resveratrol, einschließlich des Schutzes vor ernährungsbedingter Fettleibigkeit und einer Erhöhung des Mitochondriengehalts, der Fettoxidation, der körperlichen Ausdauer und der Glukosetoleranz bei Mäusen. Basierend auf Ergebnissen aus zellulären und präklinischen Studien nehmen wir an, dass die PDE4-Hemmung die Insulinresistenz bei prädiabetischen Personen verbessern wird. Um diese Hypothesen zu testen, werden wir eine explorative Studie zu den möglichen vorteilhaften Wirkungen von Roflumilast (Daxas (eingetragenes Warenzeichen)), einem PDE4-Hemmer, auf die Insulinsensitivität bei prädiabetischen Personen durchführen. Jeder Studienteilnehmer erhält orales Roflumilast (250 (Mikro )g, einmal täglich für 2 Wochen, gefolgt von 500 (Mikro)g einmal täglich für 4 Wochen). Zu Studienbeginn und nach dem 6-wöchigen Behandlungszeitraum werden wir die Insulinsensitivität beurteilen (hyperinsulinemiceuglykämische Glucose-Clamp-Technik, Glucose-Clamp-Technik). Darüber hinaus werden die Beta-Zellfunktion, die mitochondriale Funktion der Skelettmuskulatur, die Körperzusammensetzung und das zirkulierende Adipozytokinprofil zu Studienbeginn und nach der Behandlung gemessen, um mögliche Veränderungen zu bewerten, die mit Verbesserungen der Stoffwechselfunktion zusammenhängen können. Die Gefäßfunktion ist nicht nur ein Indikator für die Insulinsensitivität, sondern auch wichtig für die Glukoseabgabe und den Stoffwechsel. Wenn möglich, wird die Gefäßfunktion zusammen mit den anderen Parametern zu Studienbeginn und nach der Behandlung mit Roflumilast beurteilt. In Bezug auf die Gefäßfunktion können wir den basalen und insulinstimulierten Blutfluss der Brachialarterie (große Leitungsarterie, bewertet durch Doppler-Ultraschall) sowie die Kapillarrekrutierung im Unterarmskelettmuskel (kleine Ernährungsarteriolen, bewertet durch Ultraschall mit Mikroblasenkontrast) messen. In dieser Studie wird untersucht, ob Roflumilast bei der Verbesserung der Insulinsensitivität bei prädiabetischen Personen wirksam ist. Die Ergebnisse dieser Studie können wichtige Auswirkungen auf die potenzielle Verwendung von Roflumilast bei der Behandlung von Typ-2-Diabetes haben.