Denne side blev automatisk oversat, og nøjagtigheden af ​​oversættelsen er ikke garanteret. Der henvises til engelsk version for en kildetekst.

PembROlizuMab immunterapi versus standard kemoterapi til avanceret præ-behandlet malignt pleura mesotheliom (PROMISE-meso)

23. august 2022 opdateret af: ETOP IBCSG Partners Foundation

Et multicenter randomiseret fase III-forsøg, der sammenligner Pembrolizumab versus standardkemoterapi til avanceret forbehandlet malignt pleural mesotheliom

Forsøg, der sammenligner standardbehandling (kemoterapi) med pembrolizumabbehandling hos patienter med fremskreden forbehandlet malignt mesotheliom.

Studieoversigt

Status

Afsluttet

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljeret beskrivelse

Mesotheliom er en aggressiv malignitet, der normalt påvirker overfladerne af kroppens coelomiske hulrum. Det stammer oftest fra pleura med en tilbøjelighed til den nedre parietale pleura og costo-diaphragmatic reces, og er næsten altid forårsaget af eksponering for asbest, med en sædvanlig forsinkelsestid på 30 år mellem eksponering og præsentation. Udfald for de fleste patienter er uvægerligt dødelige, med median overlevelse fra præsentation omkring 9-12 måneder i de fleste serier på grund af vanskeligheder med at opnå en komplet mikroskopisk kirurgisk resektion og tumor-relativ kemo-refraktæritet. Selvom det oprindeligt blev anset for sjældent, på grund af efterspørgslen efter asbest af alle sorter forbundet med industrialiseringen efter Anden Verdenskrig, er baggrundsforekomsten af ​​lungehindekræft på 1/million steget til 40/million i nogle lande. I Storbritannien, hvor den betydelige eksponering for asbest fortsatte indtil 1970'erne, er dødsraten den højeste i verden med en nuværende epidemi af nye tilfælde, der forventes at fortsætte i yderligere 5-10 år. To vigtigste histologiske undertyper af mesotheliom er identificeret. Epitheliod-subtypen er den mest almindelige og tegner sig for omkring 40% af tilfældene, mens den sarcomatoide subtype observeres i 20% af tilfældene; sidstnævnte er typisk aggressiv og kemofraktær. Omkring 35% af tilfældene har træk af både epitheliod og sarcomatoid subtyper og kaldes bifasisk subtype.

For patienter med pleural mesotheliom, hvor operation ikke anses for passende, er systemisk kemoterapi (platin kombineret med pemetrexed) fortsat den internationale standard for pleje. Cisplatin/pemetrexed er forbundet med en responsrate på 41 % og giver en OS-fordel på 3 måneder i forhold til cisplatin alene, og er den eneste godkendte systemiske behandling for lungehindekræft i Europa. På trods af dette er medianoverlevelsen 9-12 måneder fra de fleste serier i uoperable tilfælde. Ved tilbagefald, efter platin-baseret kemoterapi, er ingen anti-cancer systemiske behandlinger godkendt. Mens adskillige små fase II-studier og retrospektive serier har antydet potentiel effekt af kemoterapi med midler, herunder carboplatin/gemcitabin eller vinorelbin, har ingen hidtil påvist effektfordel i et randomiseret studie, med mediane PFS-rater rapporteret på omkring 3 måneder for både gemcitabin og vinorelbin. Der er derfor et enormt udækket behov for effektiv terapi til patienter med recidiverende pleural mesotheliom. Det største forsøg, der nogensinde er udført med systemisk terapi i recidiverende pleural mesotheliom hos 661 patienter, dokumenterede det naturlige resultat af denne gruppe af recidiverende mesotheliompatienter, idet den rapporterede en median OS på 27,1 uger (6 måneder) og median PFS i 6,1 uger (1,5 måneder) for placebo .

Programmeret celledød-1 (PD-1) er et co-inhiberende molekyle ved den immunologiske synapse, der fungerer som en vigtig regulator af adaptiv immunitet og udnyttes af tumorceller til at resultere i adaptiv immunresistens (tolerance). Dette sker, når PD-1 binder til liganderne PD-L1 (B7H1) eller PD-L2, som udtrykkes på mange tumortyper. Høj PD-L1-ekspression på tumorer er forbundet med dårligere resultater. Mesotheliom har vist sig at udtrykke PD-L1, med en lille undersøgelse, der identificerer PDL1-ekspression i op til 40% af lungehindekræft. Desuden er immunologisk medieret inflammation kendt for at være en nøgledriver for udvikling af lungehindekræft via Nalp3-imflammasomet.

Pembrolizumab (MK-3475) er et potent og meget selektivt humaniseret monoklonalt antistof (mAb) af IgG4/kappa-isotypen designet til direkte at blokere interaktionen mellem PD-1 og dets ligander, PD-L1 og PD-L2.

Der er behov for at identificere nye måder til systemisk terapi af malignt lungehindekræft, og immun checkpoint-hæmning er en lovende vej frem. Resultater fra det foreslåede forsøg vil bidrage til at overvinde tumorspecifik immunsuppression med immuncheckpoint-hæmning.

Undersøgelsestype

Interventionel

Tilmelding (Faktiske)

144

Fase

  • Fase 3

Kontakter og lokationer

Dette afsnit indeholder kontaktoplysninger for dem, der udfører undersøgelsen, og oplysninger om, hvor denne undersøgelse udføres.

Studiesteder

  • Det Forenede Kongerige
      • Cambridge, Det Forenede Kongerige
        • Addenbrooke's Hospital
      • Liverpool, Det Forenede Kongerige
        • Clatterbridge Cancer Centre
      • London, Det Forenede Kongerige, SW3 6JJ
        • Royal Marsden Hospital
      • London, Det Forenede Kongerige
        • Guy's and St Thomas' Hospital
      • Plymouth, Det Forenede Kongerige, PL6 8DH
        • Plymouth Hospitals Nhs Trust
      • Sheffield, Det Forenede Kongerige, UK S10 2SJ
        • Weston Park Hospital
    • Kent
      • Maidstone, Kent, Det Forenede Kongerige, ME16 9QQ
        • Maidstone and Tunbridge Wells NHS Trust, Kent Oncology Centre
  • Schweiz
      • Aarau, Schweiz
        • Kantonsspital Aarau
      • Lausanne, Schweiz
        • Centre Hospitalier Universitaire Vaudois
      • Luzern, Schweiz
        • Kantonsspital Luzern
      • Winterthur, Schweiz
        • Kantonsspital Winterthur
      • Zurich, Schweiz
        • University Hospital Zurich
  • Spanien
      • Barcelona, Spanien
        • ICO Hospitalet
      • La Coruña, Spanien
        • Hospital Teresa Herrera
      • Valladolid, Spanien
        • Hospital Clinico Universitario de Valladolid

Deltagelseskriterier

Forskere leder efter personer, der passer til en bestemt beskrivelse, kaldet berettigelseskriterier. Nogle eksempler på disse kriterier er en persons generelle helbredstilstand eller tidligere behandlinger.

Berettigelseskriterier

Aldre berettiget til at studere

18 år og ældre (Voksen, Ældre voksen)

Tager imod sunde frivillige

Ingen

Køn, der er berettiget til at studere

Alle

Beskrivelse

Inklusionskriterier:

  • Histologisk bekræftet malignt pleuralt mesotheliom (alle undertyper er kvalificerede)
  • Fremskridt efter eller på tidligere platinbaseret kemoterapi.
  • Tilgængelighed af tumorvæv til translationel forskning.
  • Kvindelige og mandlige patienter i alderen 18 år eller derover.
  • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0-1.
  • Forventet levetid på mindst 3 måneder.
  • Målbar eller evaluerbar sygdom i henhold til RECIST 1.1 kriterier.
  • Tilstrækkelig nyrefunktion
  • Kreatinin 1,5 × øvre normalgrænse (ULN) ELLER Beregnet kreatininclearance 40 ml/min (ved hjælp af Cockroft-Gault-formlen).
  • Tilstrækkelig hæmatologisk funktion
  • Hæmoglobin 90 g/L eller 5,6 mmol/L
  • Hvide blodlegemer (WBC) 1,0 × 109/L
  • Lymfocytter 0,5 g/L
  • Absolut neutrofiltal (ANC) 1,5 × 109/L
  • Blodpladeantal 100 × 109/L.
  • Tilstrækkelig leverfunktion
  • ALT og AST 2,5 × ULN. Hvis patienten har levermetastaser, skal ALAT og ASAT være ≤5 × ULN.
  • Kvinder i den fødedygtige alder, herunder kvinder, der har haft deres sidste menstruation inden for de sidste 2 år, skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest inden for 35 dage før randomisering (testen skal gentages 72 timer før pembrolizumab-behandlingsstart).
  • Skriftligt informeret samtykke skal underskrives og dateres af patienten og investigatoren forud for enhver forsøgsrelateret intervention, herunder indsendelse af obligatorisk biomateriale.

Ekskluderingskriterier:

  • Forudgående behandling med et anti-programmeret celledødsprotein 1 (anti-PD-1), anti-programmeret celledødsligand 1 (anti-PD-L1), anti-programmeret celledødsligand 2 (anti-PD-L2), anti -CD137, eller anti-cytotoksisk T-lymfocyt-associeret antigen-4 (CTLA-4) antistof (inklusive ipilimumab eller ethvert andet antistof eller lægemiddel, der specifikt målretter mod T-celle co-stimulering eller checkpoint-veje).
  • Tidligere behandling med gemcitabin eller vinorelbin.
  • Kendte aktive metastaser i centralnervesystemet og/eller karcinomatøs meningitis. Patienter med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er stabile (uden tegn på progression ved billeddiagnostik i mindst 4 uger før randomisering og eventuelle neurologiske symptomer er vendt tilbage til baseline), har ingen tegn på nye eller forstørrede hjernemetastaser og ikke er brug af steroider i mindst 7 dage før randomisering. Denne undtagelse omfatter ikke karcinomatøs meningitis, som er udelukket uanset klinisk stabilitet.
  • Kendt eller mistænkt overfølsomhed over for pembrolizumab eller et eller flere af dets hjælpestoffer.
  • Kendt ustabil eller uafklaret kirurgisk eller kemoterapirelateret toksicitet, der ville kompromittere patientens evne til at deltage i forsøget.
  • Tidligere allogen væv/fast organtransplantation.
  • Levende vacciner inden for 30 dage før første dosis af pembrolizumab.
  • Regelmæssig indtagelse af immunmodulerende lægemidler (såsom interferon, methotrexat).
  • Anamnese med (ikke-infektiøs) pneumonitis, der krævede steroider, tegn på interstitiel lungesygdom eller aktiv, ikke-infektiøs pneumonitis.
  • Aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Erstatningsterapi (dvs. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) eller topisk behandling (f.eks. steroider) mod psoriasis eller eksem betragtes ikke som en form for systemisk behandling.
  • Igangværende klinisk alvorlige infektioner, der kræver systemisk antibiotika eller antiviral, antimikrobiel eller antifungal behandling.
  • Human immundefekt virus (HIV) infektion.
  • Kendt aktiv hepatitis B eller hepatitis C.
  • Kendt historie om aktiv tuberkulose.
  • Patienter med diagnosticeret immundefekt eller som modtager systemisk steroidbehandling eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før randomisering.
  • Patienter med andre alvorlige sygdomme eller kliniske tilstande, herunder men ikke begrænset til ukontrolleret aktiv infektion og enhver anden alvorlig underliggende medicinsk tilstand, der kan påvirke patientens evne til at deltage i forsøget.
  • Stofmisbrug, medicinske, psykologiske eller sociale forhold, der kan forstyrre patientens deltagelse i forsøget eller evalueringen af ​​forsøgets resultater.
  • Kvinder, der er gravide eller i amningsperioden.
  • Seksuelt aktive mænd og kvinder i den fødedygtige alder, som ikke er villige til at bruge en effektiv præventionsmetode under forsøget og op til 120 dage efter ophør af forsøgsbehandling.

Studieplan

Dette afsnit indeholder detaljer om studieplanen, herunder hvordan undersøgelsen er designet, og hvad undersøgelsen måler.

Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?

Design detaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: Randomiseret
  • Interventionel model: Parallel tildeling
  • Maskning: Ingen (Åben etiket)

Våben og indgreb

Deltagergruppe / Arm
Intervention / Behandling
Eksperimentel: Pembrolizumab arm
Pembrolizumab administreres i 200 mg fast dosis i.v. på dag 1 i hver 3. uges cyklus i maksimalt eller 2 år (forventet maksimum på 36 doser), eller indtil sygdomsprogression bestemt i henhold til RECIST 1.1 kriterier eller manglende tolerabilitet, eller indtil patienten afslår yderligere behandling.
Medicin: Pembrolizumab
Pembrolizumab (MK-3475) er et potent og meget selektivt humaniseret monoklonalt antistof (mAb) af IgG4/kappa-isotypen designet til direkte at blokere interaktionen mellem PD-1 og dets ligander, PD-L1 og PD-L2. Denne blokade øger mållymfocytternes funktionelle aktivitet for at lette tumorregression og i sidste ende immunafstødning.
Andre navne:
  • KEYTRUDA
  • MK-3475
  • SCH 900475
Aktiv komparator: Standard kemoterapiarm

Gemcitabin (i.v. 1000 mg/m2) eller vinorelbin (i.v. 30 mg/m2 eller p.o 60/80 mg/m2) kemoterapi vil blive valgt på basis af patienten og leveret i overensstemmelse med lokale standarder. Kemoterapi vil blive givet på dag 1 og 8 i hver 3-ugers cyklus. Et maksimalt antal behandlingscyklusser er ikke påbudt.

Patienter, der er randomiseret til kontrolarmen, vil få lov til at krydse over for at modtage pembrolizumab ved progression, hvis cross-over-kriterierne er opfyldt. Administration af Pembrolizumab vil følge samme skema som for patienter i forsøgsarmen, dvs. 200 mg fast dosis i.v. på dag 1 i hver 3-ugers cyklus i højst 2 år eller indtil forsøgets afslutning.
Medicin: Gemcitabin
Gemcitabin erstatter en af ​​nukleinsyrernes byggesten, i dette tilfælde cytidin, under DNA-replikation. Processen standser tumorvækst, da nye nukleosider ikke kan bindes til det "defekte" nukleosid, hvilket resulterer i apoptose (cellulært "selvmord").
Andre navne:
  • Gemzar
Medicin: Vinorelbin
Vinorelbin er en vinca-alkaloid cytotoksisk kemoterapi, der er tilgængelig i intravenøse og orale præparater med EMA-licens til lungekræft og brystkræft. Vinorelbin blokerer mitose i fase G2-M, hvilket forårsager celledød i interfase eller ved den følgende mitose.
Andre navne:
  • Navlebine

Hvad måler undersøgelsen?

Primære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Progressionsfri overlevelse (PFS) som vurderet af uafhængig radiologisk gennemgang
Tidsramme: Tid fra randomisering af den første patient til databasens skæringsdato for den primære PFS-analyse (sep 2017 - feb 2019; ca. 1,5 år).
For at undersøge om behandling med pembrolizumab forbedrer PFS sammenlignet med standard, institutionel valg kemoterapi, vurderet i henhold til RECIST 1.1 kriterier baseret på uafhængig radiologisk gennemgang; ved brug af Kaplan-Meier-metoden og sammenlignet mellem de to behandlingsarme ved en stratificeret log-rangtest.
Tid fra randomisering af den første patient til databasens skæringsdato for den primære PFS-analyse (sep 2017 - feb 2019; ca. 1,5 år).

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Objektiv responsrate af uafhængig radiologisk gennemgang
Tidsramme: Tid fra randomisering af den første patient til databasens skæringsdato for den primære PFS-analyse (sep 2017 - feb 2019; ca. 1,5 år).
Defineret som den bedste overordnede respons (komplet eller delvis respons) på tværs af alle vurderingstidspunkter fra randomisering til afslutning af forsøgsbehandling, bestemt af RECIST 1.1-kriterier.
Tid fra randomisering af den første patient til databasens skæringsdato for den primære PFS-analyse (sep 2017 - feb 2019; ca. 1,5 år).
Samlet overlevelse.
Tidsramme: Tid fra randomisering af den første patient til databasens skæringsdato for OS-analysen (sep 2017 - aug 2019; ca. 2 år).
Defineret som tiden fra randomiseringsdatoen til dødsfald uanset årsag. Censurering vil ske på sidste opfølgningsdato.
Tid fra randomisering af den første patient til databasens skæringsdato for OS-analysen (sep 2017 - aug 2019; ca. 2 år).
Tid til behandlingsfejl.
Tidsramme: Tid fra randomisering af den første patient til databasens skæringsdato for den primære PFS-analyse (sep 2017 - feb 2019; ca. 1,5 år).
Tid fra randomisering til seponering af behandling uanset årsag, herunder progression af sygdom, behandlingstoksicitet, afslag og død, ved Kaplan Meier-metoden. Censurering vil ske på sidste opfølgningsdato.
Tid fra randomisering af den første patient til databasens skæringsdato for den primære PFS-analyse (sep 2017 - feb 2019; ca. 1,5 år).
Procentdel af patienter, der oplevede AE'er/SAE'er
Tidsramme: Tid fra randomisering af den første patient til databasens skæringsdato for den primære PFS-analyse (sep 2017 - feb 2019; ca. 1,5 år).
Sikkerheden og tolerabiliteten af ​​pembrolizumab-behandling vil blive vurderet gennem analyse af den værste grad af toksicitet/bivirkninger i henhold til CTCAE v4.0-kriterier observeret over hele behandlingsperioden. Bivirkninger indsamles fra påbegyndelse af undersøgelsesbehandling til 30 dage efter, at behandlingen er ophørt uanset årsag. Alvorlige bivirkninger og hændelser af klinisk interesse indsamles inden for 90 dage efter sidste dosis af forsøgsbehandling.
Tid fra randomisering af den første patient til databasens skæringsdato for den primære PFS-analyse (sep 2017 - feb 2019; ca. 1,5 år).
Progressionsfri overlevelse (PFS) vurderet af investigator
Tidsramme: Tid fra randomisering af den første patient til databasens skæringsdato for den primære PFS-analyse (sep 2017 - feb 2019; ca. 1,5 år).
Investigator vurderede PFS fra randomiseringsdatoen til dokumenteret progression eller død, hvis progression ikke er dokumenteret. Censurering sker ved den sidste tumorvurdering.
Tid fra randomisering af den første patient til databasens skæringsdato for den primære PFS-analyse (sep 2017 - feb 2019; ca. 1,5 år).

Samarbejdspartnere og efterforskere

Det er her, du vil finde personer og organisationer, der er involveret i denne undersøgelse.

Sponsor

ETOP IBCSG Partners Foundation

Samarbejdspartnere

Merck Sharp & Dohme LLC
Frontier Science Foundation, Hellas

Efterforskere

  • Studiestol: Sanjay Popat, MD, Royal Marsden NHS Foundation Trust
  • Studiestol: Alessandra Curioni-Fontecedro, MD, University Hospital, Zürich

Publikationer og nyttige links

Den person, der er ansvarlig for at indtaste oplysninger om undersøgelsen, leverer frivilligt disse publikationer. Disse kan handle om alt relateret til undersøgelsen.

Generelle publikationer

Datoer for undersøgelser

Disse datoer sporer fremskridtene for indsendelser af undersøgelsesrekord og resumeresultater til ClinicalTrials.gov. Studieregistreringer og rapporterede resultater gennemgås af National Library of Medicine (NLM) for at sikre, at de opfylder specifikke kvalitetskontrolstandarder, før de offentliggøres på den offentlige hjemmeside.

Studer store datoer

Studiestart (Faktiske)

12. september 2017

Primær færdiggørelse (Faktiske)

20. februar 2019

Studieafslutning (Faktiske)

30. november 2021

Datoer for studieregistrering

Først indsendt

9. december 2016

Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier

9. december 2016

Først opslået (Skøn)

13. december 2016

Opdateringer af undersøgelsesjournaler

Sidste opdatering sendt (Faktiske)

24. august 2022

Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier

23. august 2022

Sidst verificeret

1. august 2022

Mere information

Begreber relateret til denne undersøgelse

Nøgleord

Yderligere relevante MeSH-vilkår

Andre undersøgelses-id-numre

  • ETOP 9-15
  • 2016-002062-31 (EudraCT nummer)
  • 3475-594 (Anden identifikator: Merck Sharp Dohme)

Plan for individuelle deltagerdata (IPD)

Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?

Ingen

Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter

Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt

Ingen

Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt

Ingen

Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .

Kliniske forsøg med Pembrolizumab

Søg i lignende forsøg

Sponsorer og samarbejdspartnere

Medicinske tilstande

Narkotikainterventioner

CROs by country

CROs in Venezuela

Betingelser

Sjældne sygdomme

Narkotikainterventioner

Kosttilskud

Sponsor / samarbejdspartnere

Placeringer

Abonner