- ICH GCP
- US Clinical Trials Registry
- Klinisk forsøg NCT01814046
Immunterapi ved hjælp af tumorinfiltrerende lymfocytter til patienter med metastatisk okulært melanom
Fase II-undersøgelse i patienter med metastatisk okulært melanom, der anvender et ikke-myeloablativt lymfocyt-depleterende regime af kemoterapi efterfulgt af infusion af autologe tumorinfiltrerende lymfocytter med eller uden højdosis Aldesleukin
Baggrund:
- National Cancer Institute (NCI) Surgery Branch har udviklet en eksperimentel behandling, der går ud på at tage hvide blodlegemer fra patienters tumorer, dyrke dem i laboratoriet i stort antal og derefter give cellerne tilbage til patienten. Disse celler kaldes Tumor Infiltrating Lymphocytes, eller TIL, og vi har givet denne type behandling til over 200 patienter med melanom. Denne undersøgelse vil bruge kemoterapi til at forberede immunsystemet før denne behandling med hvide blodlegemer. Efter at have modtaget cellerne, kan lægemidlet aldesleukin (IL-2) gives for at hjælpe cellerne med at holde sig i live længere.
Mål:
- At se, om kemoterapi og behandling med hvide blodlegemer er en sikker og effektiv behandling af fremskreden okulær melanom.
Berettigelse:
- Personer, der er mindst større end eller lig med 16 år til mindre end eller lig med 75 år, som har fremskreden okulær melanom.
Design:
- Oparbejdningsstadiet: Patienter vil blive set som ambulant på National Institutes of Health (NIH) kliniske center og gennemgå en historie og fysisk undersøgelse, scanninger, røntgenbilleder, laboratorietests og andre tests efter behov.
- Kirurgi: Hvis patienterne opfylder alle kravene til undersøgelsen, vil de blive opereret for at fjerne en tumor, der kan bruges til at dyrke TIL-produktet.
- Leukaferese: Patienter kan gennemgå leukaferese for at få yderligere hvide blodlegemer. {Leukaferese er en almindelig procedure, som kun fjerner de hvide blodlegemer fra patienten.}
- Behandling: Når deres celler er vokset, vil patienterne blive indlagt på hospitalet til den konditionerende kemoterapi, TIL-cellerne og aldesleukin. De vil blive på hospitalet i omkring 4 uger til behandlingen.
- Opfølgning: Patienterne vender tilbage til klinikken til en fysisk undersøgelse, gennemgang af bivirkninger, laboratorietests og scanninger ca. hver 1-3 måned i det første år og derefter hver 6. måned til 1 år, så længe deres tumorer skrumper . Opfølgningsbesøg tager op til 2 dage.
Studieoversigt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljeret beskrivelse
Baggrund:
- Metastatisk okulært melanom (OM) har en dårlig prognose med estimeret overlevelse på 4-6 måneder. Der er ingen kendte effektive systemiske terapier. Metastatisk OM er klassificeret som en forældreløs sygdom, og der er i øjeblikket få kliniske forsøgsmuligheder for disse patienter. Derfor er der et desperat behov for nye systemiske tilgange.
- Administration af autologe tumorinfiltrerende lymfocytter (TIL) genereret fra resekeret metastatisk kutant melanom kan inducere objektive langsigtede tumorresponser.
- Minimalt invasive, sikre og effektive kirurgiske metoder er blevet udviklet i Surgery Branch for at fremskaffe levertumorvæv til TIL-generering.
Mål:
- For at bestemme, om autolog Young TIL infunderet med eller uden administration af højdosis aldesleukin kan resultere i klinisk tumorregression hos patienter med metastatisk okulært melanom, der modtager et præparativt ikke-myeloablativt lymfoid-depleterende regime.
- At studere immunologiske korrelater forbundet med Young TIL-terapi for okulært melanom.
- For at bestemme toksiciteten af dette behandlingsregime.
Berettigelse:
- Patienter med metastatisk okulært melanom, der er større end eller lig med 16 år og er fysisk i stand til at tolerere ikke-myeloablativ kemoterapi. Patienter, der kan tolerere højdosis aldesleukin, vil modtage det efter celleinfusion; dem, der ikke kan tåle højdosis aldesleukin på grund af medicinske følgesygdomme eller nægter højdosis aldesleukin, vil modtage celleinfusion uden aldesleukin.
- Der er intet krav om tidligere systemiske terapier på grund af manglen på kendte effektive systemiske behandlinger for metastatisk OM.
Design:
- Patienter vil gennemgå biopsi eller resektion for at opnå tumor til generering af autologe TIL-kulturer og autologe cancercellelinjer.
- Alle patienter vil modtage en ikke-myeloablativ lymfocytdepleterende præparativ kur af cyclophosphamid og fludarabin.
- På dag 0 vil patienter modtage mellem 1x10^9 til 2x10^11 unge TIL og derefter begynde højdosis aldesleukin (720.000 IE/kg intravenøst (IV) hver 8. time i op til 15 doser) eller ingen aldesleukin, hvis de ikke er medicinsk egnede til at modtage det.
- En fuldstændig evaluering af evaluerbare læsioner vil blive udført 4-6 uger efter den sidste dosis aldesleukin i aldesleukin-armen og 4-6 uger efter celleadministrationen i ingen aldesleukin-armen.
- Patienterne vil blive indskrevet i to kohorter. Kohorten, der modtager højdosis aldesleukin (kohorte A), vil blive udført ved hjælp af et lille optimalt to-trins fase II-design, indledningsvis vil 19 patienter blive indskrevet, og hvis 4 eller flere af de første 19 patienter har et klinisk respons (delvis respons ( PR) eller komplet respons (CR), vil optjeningen fortsætte til 33 patienter, målrettet et mål på 35 % for objektiv respons. For den kohorte, der ikke vil modtage aldesleukin (kohorte B), vil undersøgelsen blive udført som et Minimax to-trins fase II forsøg. Indledningsvis vil 12 evaluerbare patienter blive tilmeldt denne kohorte, og hvis 1 eller flere af de første 12 har et svar, vil opsamlingen fortsætte indtil i alt 21 patienter, med et mål på 20 % mål for objektiv respons.
Undersøgelsestype
Tilmelding (Faktiske)
Fase
- Fase 2
Kontakter og lokationer
Studiesteder
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Forenede Stater, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
-
-
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
Tager imod sunde frivillige
Køn, der er berettiget til at studere
Beskrivelse
INKLUSIONSKRITERIER:
- Målbart metastatisk okulært melanom.
- Bekræftelse af diagnose af metastatisk okulært melanom af Laboratory of Pathology af National Cancer Institute (NCI).
- Patienter med 3 eller færre hjernemetastaser, der er mindre end 1 cm i diameter og asymptomatiske, er berettigede. Læsioner, der er blevet behandlet med stereotaktisk strålekirurgi, skal være klinisk stabile i 1 måned efter behandling, for at patienten er berettiget. Patienter med kirurgisk resekerede hjernemetastaser er berettigede.
- Over eller lig med 16 år og under eller lig med alder 75.
- Kunne forstå og underskrive det informerede samtykkedokument
- Er villig til at underskrive en holdbar fuldmagt
- Klinisk præstationsstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 eller 1
- Forventet levetid på mere end tre måneder
- Patienter af begge køn skal være villige til at praktisere prævention fra tidspunktet for tilmelding til denne undersøgelse og i op til fire måneder efter at have modtaget behandlingen.
Serologi:
- Seronegativ for antistof til humant immundefektvirus (HIV). (Den eksperimentelle behandling, der evalueres i denne protokol, afhænger af et intakt immunsystem. Patienter, der er HIV-seropositive, kan have nedsat immunkompetence og dermed være mindre lydhøre over for den eksperimentelle behandling og mere modtagelige for dens toksicitet.)
- Seronegativ for hepatitis B-antigen og seronegativ for hepatitis C-antistof. Hvis hepatitis C-antistoftesten er positiv, skal patienten testes for tilstedeværelsen af antigen ved omvendt transkription-polymerase-kædereaktion (RT-PCR) og være hepatitis C-virus (HCV) ribonukleinsyre (RNA) negativ.
- Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest på grund af de potentielt farlige virkninger af behandlingen på fosteret.
Hæmatologi
- Absolut neutrofiltal større end 1000/mm^3 uden støtte fra filgrastim
- Hvide blodlegemer (WBC) større end eller lig med 3000/mm^3
- Blodpladetal større end eller lig med 100.000/mm^3
- Hæmoglobin > 8,0 g/dl
Kemi:
- Serum alanin aminotransferase (ALT)/aspartat aminotransferase (AST) mindre end eller lig med 3,5 gange den øvre grænse for normal
- Serumkreatinin mindre end eller lig med 1,6 mg/dl
- Total bilirubin mindre end eller lig med 2,0 mg/dl, undtagen hos patienter med Gilberts syndrom, som skal have en total bilirubin på mindre end 3,0 mg/dl.
- Der skal være gået mere end fire uger siden enhver tidligere systemisk behandling på det tidspunkt, hvor patienten modtager det forberedende regime, og patientens toksicitet skal være genvundet til en grad 1 eller mindre (undtagen toksiciteter såsom alopeci eller vitiligo).
Bemærk: Patienter kan have gennemgået mindre kirurgiske indgreb inden for de seneste 3 uger, så længe alle toksiciteter er kommet sig til grad 1 eller mindre eller som specificeret i berettigelseskriterierne.
EXKLUSIONSKRITERIER:
- Kvinder i den fødedygtige alder, som er gravide eller ammer på grund af de potentielt farlige virkninger af behandlingen på fosteret eller spædbarnet.
- Aktive systemiske infektioner, koagulationsforstyrrelser eller andre aktive større medicinske sygdomme i det kardiovaskulære, respiratoriske eller immunsystem, som påvist ved en positiv stress-thallium eller tilsvarende test, myokardieinfarkt, hjertearytmier, obstruktiv eller restriktiv lungesygdom.
- Enhver form for primær immundefekt (såsom svær kombineret immundefektsygdom).
- Samtidige opportunistiske infektioner (Den eksperimentelle behandling, der evalueres i denne protokol, afhænger af et intakt immunsystem. Patienter, der har nedsat immunkompetence, kan være mindre lydhøre over for den eksperimentelle behandling og mere modtagelige for dens toksicitet).
- Samtidig systemisk steroidbehandling.
- Anamnese med alvorlig øjeblikkelig overfølsomhedsreaktion over for et af de midler, der blev brugt i denne undersøgelse.
Følgende patienter vil blive udelukket fra højdosis aldesleukin-armen (men kan være berettiget til celler alene):
- Anamnese med koronar revaskularisering eller iskæmiske symptomer
Dokumenteret venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) på mindre end eller lig med 45 %. Test er påkrævet hos patienter med:
- Klinisk signifikante atrielle og/eller ventrikulære arytmier, herunder men ikke begrænset til: atrieflimren, ventrikulær takykardi, anden eller tredje grads hjerteblokade
- Alder større end eller lig med 60 år
- Klinisk signifikant patienthistorie, som efter hovedforskerens vurdering ville kompromittere patientens evne til at tolerere aldesleukin
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Ikke-randomiseret
- Interventionel model: Parallel tildeling
- Maskning: Ingen (Åben etiket)
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
---|---|
Eksperimentel: celler + høj dosis aldesleukin
Patienter, der modtager celler + højdosis aldesleukin
|
Aldesleukin 720.000 IE/kg intravenøst (IV) (baseret på total kropsvægt) over 15 minutter hver ottende time (+/- 1 time) begyndende inden for 24 timer efter celleinfusion og fortsætter i op til 5 dage (maksimalt 15 doser) ( kun for kohorte A).
Andre navne:
Cyclophosphamid 60 mg/kg/dag X 2 dage intravenøst (IV) i 250 ml dextrose 5% vand (D5W) med Mesna 15 mg/kg/dag X 2 dage over 1 time.
Andre navne:
Fludarabin 25 mg/m^2/dag intravenøs piggy back (IVPB) dagligt over 30 minutter i 5 dage.
Andre navne:
Patienterne vil modtage ikke-myeloablativ lymfodepleterende præparativ kur bestående af cyclophosphamid og fludarabin efterfulgt af administration af ung TIL og højdosis aldesleukin (kohorte A) eller ingen aldesleukin (kohorte B).
På dag 0 vil celler (1x10e9 til 2x10e11) blive infunderet intravenøst på patientbehandlingsenheden over 20-30 minutter.
|
Eksperimentel: celler og ingen højdosis aldesleukin
Patienter, der modtager celler og ingen højdosis aldesleukin
|
Cyclophosphamid 60 mg/kg/dag X 2 dage intravenøst (IV) i 250 ml dextrose 5% vand (D5W) med Mesna 15 mg/kg/dag X 2 dage over 1 time.
Andre navne:
Fludarabin 25 mg/m^2/dag intravenøs piggy back (IVPB) dagligt over 30 minutter i 5 dage.
Andre navne:
Patienterne vil modtage ikke-myeloablativ lymfodepleterende præparativ kur bestående af cyclophosphamid og fludarabin efterfulgt af administration af ung TIL og højdosis aldesleukin (kohorte A) eller ingen aldesleukin (kohorte B).
På dag 0 vil celler (1x10e9 til 2x10e11) blive infunderet intravenøst på patientbehandlingsenheden over 20-30 minutter.
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
---|---|---|
Procentdel af deltagere med okulært melanom behandlet med unge tumorinfiltrerende lymfocytter (TIL) med eller uden højdosis aldesleukin med en objektiv responsrate på (komplet respons (CR) + delvis respons (PR))
Tidsramme: cirka 3 år
|
Objektiv respons blev vurderet ved hjælp af responsevalueringskriterierne i solide tumorer (RECIST).
Fuldstændig respons er forsvinden af alle mållæsioner.
Delvis respons er mindst et fald på 30 % i summen af den længste diameter (LD) af mållæsioner med udgangspunkt i baseline-summen LD.
|
cirka 3 år
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
---|---|---|
Antal deltagere med alvorlige og ikke-alvorlige bivirkninger vurderet af de fælles terminologikriterier for bivirkninger (CTCAE v3.0)
Tidsramme: 46 måneder og 12 dage
|
Her er optællingen af deltagere med alvorlige og ikke-alvorlige bivirkninger vurderet af Common Terminology Criteria in Adverse Events (CTCAE v3.0).
En ikke-alvorlig uønsket hændelse er enhver uønsket medicinsk hændelse.
En alvorlig uønsket hændelse er en uønsket hændelse eller formodet bivirkning, der resulterer i død, en livstruende uønsket medicinoplevelse, hospitalsindlæggelse, forstyrrelse af evnen til at udføre normale livsfunktioner, medfødt anomali/fødselsdefekt eller vigtige medicinske hændelser, der bringer patienten eller emne og kan kræve medicinsk eller kirurgisk indgreb for at forhindre et af de tidligere nævnte udfald.
|
46 måneder og 12 dage
|
Andre resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
---|---|---|
Antal deltagere med ændringer i visuelle symptomer
Tidsramme: 6 uger (+/- 2 uger)
|
Synssymptomer (f.eks. slørede) blev evalueret, og hvis der var opstået ændringer fra baseline, dvs. i synsstyrken, blev der udført en øjenlæge.
|
6 uger (+/- 2 uger)
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Sponsor
Efterforskere
- Ledende efterforsker: Steven Rosenberg, M.D., National Cancer Institute (NCI)
Publikationer og nyttige links
Generelle publikationer
- Singh AD, Turell ME, Topham AK. Uveal melanoma: trends in incidence, treatment, and survival. Ophthalmology. 2011 Sep;118(9):1881-5. doi: 10.1016/j.ophtha.2011.01.040. Epub 2011 Jun 24.
- Rosenberg SA, Yang JC, Sherry RM, Kammula US, Hughes MS, Phan GQ, Citrin DE, Restifo NP, Robbins PF, Wunderlich JR, Morton KE, Laurencot CM, Steinberg SM, White DE, Dudley ME. Durable complete responses in heavily pretreated patients with metastatic melanoma using T-cell transfer immunotherapy. Clin Cancer Res. 2011 Jul 1;17(13):4550-7. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-11-0116. Epub 2011 Apr 15.
- Woodman SE. Metastatic uveal melanoma: biology and emerging treatments. Cancer J. 2012 Mar-Apr;18(2):148-52. doi: 10.1097/PPO.0b013e31824bd256.
- Chandran SS, Somerville RPT, Yang JC, Sherry RM, Klebanoff CA, Goff SL, Wunderlich JR, Danforth DN, Zlott D, Paria BC, Sabesan AC, Srivastava AK, Xi L, Pham TH, Raffeld M, White DE, Toomey MA, Rosenberg SA, Kammula US. Treatment of metastatic uveal melanoma with adoptive transfer of tumour-infiltrating lymphocytes: a single-centre, two-stage, single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol. 2017 Jun;18(6):792-802. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30251-6. Epub 2017 Apr 7.
Hjælpsomme links
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart (Faktiske)
Primær færdiggørelse (Faktiske)
Studieafslutning (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (Skøn)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Faktiske)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Nøgleord
Yderligere relevante MeSH-vilkår
- Neoplasmer efter histologisk type
- Neoplasmer
- Neuroektodermale tumorer
- Neoplasmer, kimceller og embryonale
- Neoplasmer, nervevæv
- Neuroendokrine tumorer
- Nevi og melanomer
- Melanom
- Lægemidlers fysiologiske virkninger
- Molekylære mekanismer for farmakologisk virkning
- Anti-infektionsmidler
- Agenter fra det perifere nervesystem
- Antivirale midler
- Anti-HIV-midler
- Anti-retrovirale midler
- Analgetika
- Sensoriske systemagenter
- Analgetika, ikke-narkotisk
- Antirheumatiske midler
- Antineoplastiske midler
- Immunsuppressive midler
- Immunologiske faktorer
- Antineoplastiske midler, Alkylering
- Alkyleringsmidler
- Myeloablative agonister
- Aldesleukin
- Cyclofosfamid
- Fludarabin
- Interleukin-2
Andre undersøgelses-id-numre
- 130093
- 13-C-0093
Plan for individuelle deltagerdata (IPD)
Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?
Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter
Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt
Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .
Kliniske forsøg med Metastatisk uveal melanom
-
National Cancer Institute (NCI)ExelisisAfsluttetStage IV Uveal Melanoma AJCC v7 | Tilbagevendende uveal melanom | Stage III Uveal Melanoma AJCC v7 | Stage IIIA Uveal Melanoma AJCC v7 | Stadie IIIB Uveal Melanoma AJCC v7 | Stage IIIC Uveal Melanoma AJCC v7Forenede Stater, Canada
-
National Cancer Institute (NCI)AfsluttetFase IV kutan melanom AJCC v6 og v7 | Tilbagevendende melanom | Fase IIIC kutan melanom AJCC v7 | Slimhinde melanom | Iris melanom | Fase IIIA kutan melanom AJCC v7 | Fase IIIB kutan melanom AJCC v7 | Stage IV Uveal Melanoma AJCC v7 | Medium/Large Size Posterior Uveal Melanom | Tilbagevendende uveal melanom | Stage IIIA Uveal Melanoma AJCC v7 og andre forholdForenede Stater
-
National Cancer Institute (NCI)Memorial Sloan Kettering Cancer Center; Institut Curie Paris; Moffitt Cancer...Aktiv, ikke rekrutterendeMetastatisk uveal melanom | Stage IV Uveal Melanoma AJCC v7Forenede Stater
-
M.D. Anderson Cancer CenterNational Cancer Institute (NCI)AfsluttetFase IV kutan melanom AJCC v6 og v7 | Okulært melanom | Fase IIIC kutan melanom AJCC v7 | Kutant melanom | Slimhinde melanom | Fase IIIB kutan melanom AJCC v7 | Stage IV Uveal Melanoma AJCC v7 | Stadie IIIB Uveal Melanoma AJCC v7 | Stage IIIC Uveal Melanoma AJCC v7 | Stadie III Akral Lentiginøst Melanom AJCC... og andre forholdForenede Stater
-
National Cancer Institute (NCI)AfsluttetStage IV Uveal Melanoma AJCC v7 | Tilbagevendende uveal melanomForenede Stater
-
National Cancer Institute (NCI)AfsluttetStage IV Uveal Melanoma AJCC v7 | Tilbagevendende uveal melanomForenede Stater, Frankrig, Det Forenede Kongerige
-
Sidney Kimmel Cancer Center at Thomas Jefferson...PfizerAktiv, ikke rekrutterendeCiliær krop og choroid melanom, medium/stor størrelse | Ciliær krop og choroidea melanom, lille størrelse | Iris melanom | Stadium IIIA Intraokulært melanom | Stadium IIIB Intraokulært melanom | Stadie IIIC Intraokulært melanom | Stadie I Intraokulært melanom | Stadie IIA Intraokulært melanom | Stadie IIB... og andre forholdForenede Stater
-
M.D. Anderson Cancer CenterNational Cancer Institute (NCI)Aktiv, ikke rekrutterendeMetastatisk uveal melanom | Stage IV Uveal Melanoma AJCC v7Forenede Stater
-
Sidney Kimmel Cancer Center at Thomas Jefferson...Bristol-Myers SquibbAktiv, ikke rekrutterendeMetastatisk uveal melanom | Metastatisk malign neoplasma i leveren | Stage IV Uveal Melanoma AJCC v7Forenede Stater
-
National Cancer Institute (NCI)Trukket tilbageMetastatisk melanom | Fase III kutan melanom AJCC v7 | Fase IV kutan melanom AJCC v6 og v7 | Avanceret malignt fast neoplasma | Metastatisk malignt fast neoplasma | Fase IIIC kutan melanom AJCC v7 | Østrogenreceptor negativ | HER2/Neu negativ | Progesteronreceptor negativ | Triple-negativt brystkarcinom | Uoprettelig... og andre forhold
Kliniske forsøg med Aldesleukin
-
National Cancer Institute (NCI)AfsluttetMetastatisk melanom | NyrecellekræftForenede Stater
-
Cancer Biotherapy Research GroupUkendt
-
University of Southern CaliforniaNational Cancer Institute (NCI)AfsluttetUspecificeret fast tumor hos voksne, protokolspecifikForenede Stater
-
Case Comprehensive Cancer CenterNational Cancer Institute (NCI); Chiron CorporationAfsluttet
-
Blumenthal Cancer Center at Carolinas Medical CenterUkendt
-
Cancer Biotherapy Research GroupUkendtLungekræftForenede Stater
-
St. Anna KinderkrebsforschungUkendt
-
National Cancer Institute (NCI)Afsluttet
-
Roswell Park Cancer InstituteNational Cancer Institute (NCI)AfsluttetLymfomForenede Stater
-
Beth Israel Deaconess Medical CenterDana-Farber Cancer InstituteAfsluttetMalignt melanomForenede Stater