Et fase 2-studie af Osimertinib i kombination med selumetinib i EGFR-hæmmer-naiv avanceret EGFR-mutant lungekræft

Inklusionskriterier:

• Deltagerne skal have histologisk bekræftet trin IV NSCLC (per AJCC 7. udgave) med enten L858R- eller exon 19-deletionsaktiverende EGFR-mutation som identificeret i et CLIA-godkendt laboratorium.

  --Bemærk: tilbagevendende fase IV sygdom, der oprindeligt blev diagnosticeret på et tidligere stadium, anses for kvalificeret, forudsat at forudgående behandlingskriterier er opfyldt (se 3.1.3 og 3.2.1).

• Deltagerne skal have målbar sygdom, defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres for ikke-nodale læsioner og kort akse for nodale læsioner) som ≥20 mm med konventionelle teknikker eller som ≥ 10 mm med spiral-CT-scanning, MR eller skydepassere ved klinisk undersøgelse.
• Deltagerne kan ikke have nogen tidligere historie med nogen EGFR-rettet terapi, inklusive TKI'er eller antistoffer, og skal også være kemoterapi- og immunterapinaive for metastatisk sygdom. Patienter, der har afsluttet adjuverende eller neo-adjuverende kemoterapi for > 6 måneder siden, betragtes som behandlingsnaive
• Deltagerne skal være fyldt 18 år
• Deltagere skal have en ECOG-præstationsstatus på 0-1 (bilag A)

• Deltagerne skal have normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

  • absolut neutrofiltal ≥1.500/mcL
  • blodplader ≥100.000/mcL
  • hæmoglobin >9,0 g/dL
  • total bilirubin < 1,5 gange ULN hvis ingen levermetastaser eller < 3 gange ULN ved tilstedeværelse af dokumenteret Gilberts syndrom (ukonjugeret hyperbilirubinæmi) eller levermetastaser
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT)
  • kreatinin ≤ 1,5 x institutionel øvre grænse for normal OR
  • kreatininclearance ≥50 ml/min som bestemt af Cockcrft-Gault-formlen.

• Deltagerne bør have biopsivæv (eller en celleblok fra en malign effusion) på tidspunktet for diagnosen tilgængelig for målrettet næste generations sekventering. Testen skal ikke være gennemført før studieoptagelse. Biopsi kan udføres på en ekstern institution, så længe der er tilstrækkeligt væv til rådighed.

  --Bemærk: Hvis næste generations sekvensering allerede er blevet udført før studietilmelding, behøver den ikke at blive gentaget. Der efterspørges stadig væv til central NGS.

• Deltagerne skal være ≥ 2 uger siden enhver større operation (eksklusive vaskulær adgangsplacering, mediastinoskopi eller biopsier udført af en interventionstjeneste)
• Deltagerne skal være ≥2 uger siden enhver tidligere stråling, inklusive CNS-stråling
• Mandlige patienter: Villige til at bruge passende prævention (barriere eller abstinens), mens de er i behandling med undersøgelseslægemidlet og i 3 måneder efter endt behandling.
• Kvindelige patienter: Villige til at bruge passende prævention (barriere eller abstinens) mindst 2 uger før de får nogen undersøgelsesmedicin, mens de er i behandling med undersøgelseslægemidlet og i 3 måneder efter endt behandling.

• Kvindelige patienter: Må ikke være gravid eller ammende. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest før påbegyndelse af dosering eller skal have bevis for ikke-fertil potentiale ved at opfylde et af følgende kriterier ved screeningen:

  • Postmenopausal defineret som ældre end 50 år og amenoré i mindst 12 måneder efter ophør af alle eksogene hormonbehandlinger
  • Kvinder under 50 år betragtes som postmenopausale, hvis de har været amenorrheiske i 12 måneder eller mere efter ophør af eksogene hormonbehandlinger og med LH- og FSH-niveauer i postmenopausalområdet for institutionen.
  • Dokumentation for irreversibel kirurgisk sterilisation ved hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral salpingektomi, men ikke tubal ligering

Ekskluderingskriterier:

• Forudgående eller igangværende behandling med et af følgende:
• EGFR-målrettet terapi (TKI eller antistof) eller enhver anden målrettet terapi rettet mod ERBB-familien
• Enhver cytotoksisk kemoterapi, undersøgelsesmidler eller anticancermedicin til behandling af fremskreden NSCLC
• Forudgående strålebehandling
• Ukontrolleret sygdom i centralnervesystemet (CNS), herunder parenkymale hjernemetastaser, leptomeningeal sygdom eller rygmarvskompression. Patienter med asymptomatiske ubehandlede hjernemetastaser er kvalificerede. Patienter med behandlet CNS-sygdom vil få lov til at optage, forudsat at de har klinisk bekræftet stabil sygdom med ≥2 uger siden endelig CNS-behandling (stråling eller kirurgi) og ≥2 uger uden systemiske steroider. Patienter kan gennemgå enten helhjernebestråling eller stereotaktisk strålekirurgi før studiestart.
• Anamnese med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser, eller nogen af ​​dets hjælpestoffer, med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som osimertinib eller selumetinib.
• Patienter, der i øjeblikket modtager og ikke er i stand til at stoppe med at bruge medicin, der vides at være potente hæmmere eller inducere af CYP3A4. Den fulde liste over medicin, der ville gøre en patient udelukket, findes i appendiks B sammen med angivne udvaskningstider.
• Patienter, der i øjeblikket modtager og ikke er i stand til at stoppe høje doser af supplerende E-vitamin. Selumetinib-kapsler indeholder E-vitamin, og høje doser E-vitamin er blevet rapporteret at forårsage blødninger og forstyrre blodkoagulationsprocesser.
• Eventuelle uafklarede toksiciteter fra tidligere behandling, der er større end Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad 1 på tidspunktet for start af undersøgelsesbehandlingen.
• Maligniteter inden for de seneste 3 år eksklusive tilstrækkeligt behandlede basal- eller pladecellekarcinomer i huden uden lokale eller fjerne metastaser og cancer i livmoderhalsen in situ.
• Refraktær kvalme og opkastning, kroniske gastrointestinale sygdomme, tidligere betydelig tarmresektion eller enhver proces, der kompromitterer evnen til at sluge eller absorbere oral medicin
• Betydelig sygehistorie eller ustabile medicinske komorbiditeter, herunder:

• hjertesygdom inklusive kongestiv hjertesvigt (NYHA grad II eller højere); ustabil angina; tidligere myokardieinfarkt (NSTEMI eller STEMI) inden for 6 måneder før studieoptagelse; hypertension med et systolisk blodtryk på >150 mm Hg eller diastolisk blodtryk på >100 mm Hg under behandling med antihypertensiv medicin; tidligere moderat eller alvorlig svækkelse af venstre ventrikels systoliske funktion (LVEF

  • Kendt hypertrofisk kardiomyopati
  • Kendt arytmogen højre ventrikulær kardiomyopati
• eventuelle klinisk vigtige abnormiteter i rytme, overledning eller morfologi af hvile-EKG, f.eks. komplet venstre grenblok, tredjegrads hjerteblok, andengrads hjerteblok, QT-interval korrigeret med Fridericias formel (QTcF) på >/= 450 ms hos mænd eller >/= 450 ms hos kvinder. Formel: QTc=QT/(RR^1/3)
• alle faktorer, der øger risikoen for QTc-forlængelse eller risiko for arytmiske hændelser såsom hjertesvigt, hypokaliæmi, medfødt langt QT-syndrom, familiehistorie med langt QT-syndrom eller uforklarlig pludselig død under 40 år hos førstegradsslægtninge eller anden samtidig medicin kendt for at forlænge QT-intervallet og angivet i appendiks B, at en patient ikke er i stand til at stoppe.
• tidligere sygehistorie med interstitiel lungesygdom, lægemiddelinduceret interstitiel lungesygdom, strålingspneumonitis, som krævede steroidbehandling, eller ethvert tegn på klinisk aktiv interstitiel lungesygdom
• aktive blødningsdiateser, som efter investigators mening gør det uønsket for patienten at deltage i forsøget, eller som ville bringe overholdelse af protokollen i fare
• aktiv infektion eller igangværende antiviral medicin mod virusinfektioner, herunder hepatitis B, hepatitis C eller human immundefektvirus (HIV). Screening for kroniske lidelser er ikke påkrævet. HIV-positive deltagere i antiretroviral kombinationsbehandling er ikke kvalificerede på grund af potentialet for farmakokinetiske interaktioner med selumetinib eller osimertinib.
• Baseline venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) under LLN eller på < 45 % målt ved ekkokardiografi/MUGA; atrieflimren med en ventrikulær frekvens > 100 bpm på EKG i hvile.
• Eventuelle tegn på alvorlige eller ukontrollerede systemiske sygdomme, herunder aktive blødningsdiateser, som efter investigators mening gør det uønsket for patienten at deltage i forsøget, eller som ville bringe overholdelse af protokollen i fare
• Kendt for at være T790M+ (på præ-behandling tumor eller plasma) eller kendt germline T790M.
• Oftalmologiske tilstande som følger:
• Nuværende eller tidligere historie med retinal pigmentepitelløsning (RPED)/central serøs retinopati (CSR) eller retinal veneokklusion
• Ukontrolleret glaukom (uanset IOP)
• Mænd og kvinder med reproduktionspotentiale, som ikke bruger en effektiv præventionsmetode, og kvinder, der er gravide eller ammer eller har en positiv (urin eller serum) graviditetstest før studiestart.
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi virkningerne af selumetinib og osimertinib på fosterets udvikling er ukendte, og der er potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til moderens behandling med selumetinib eller osimertinib, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med disse midler.