Az osimertinib és a szelumetinib kombináció 2. fázisú vizsgálata EGFR-gátló naiv, előrehaladott EGFR-mutáns tüdőrákban

Bevételi kritériumok:

• A résztvevőknek szövettanilag megerősített IV. stádiumú NSCLC-vel kell rendelkezniük (az AJCC 7. kiadása szerint), amely vagy az L858R vagy a 19. exon deléciója aktiválja az EGFR mutációt, amint azt a CLIA által jóváhagyott laboratóriumban azonosították.

  --Megjegyzés: a kezdetben egy korábbi stádiumban diagnosztizált visszatérő IV. stádiumú betegség elfogadhatónak tekinthető, feltéve, hogy az előzetes kezelési kritériumok teljesülnek (lásd a 3.1.3. és 3.2.1).

• A résztvevőknek mérhető betegséggel kell rendelkezniük, amely legalább egy olyan elváltozásként definiálható, amely legalább egy dimenzióban pontosan mérhető (nem csomóponti elváltozások esetén a leghosszabb átmérő, csomóponti elváltozások esetén a rövid tengely) legalább 20 mm-nek hagyományos technikákkal vagy ≥ 10 mm spirális CT-vizsgálattal, MRI-vel vagy tolómérővel klinikai vizsgálat alapján.
• A résztvevők anamnézisében nem részesültek EGFR-irányított terápiában, beleértve a TKI-ket vagy az antitesteket, és metasztatikus betegség miatt még nem részesültek kemoterápiában és immunterápiában. Azok a betegek, akik több mint 6 hónapja fejezték be az adjuváns vagy neoadjuváns kemoterápiát, kezelésben nem részesültek
• A résztvevőknek legalább 18 évesnek kell lenniük
• A résztvevőknek 0-1 ECOG teljesítménystátusszal kell rendelkezniük (A függelék)

• A résztvevőknek normál szerv- és csontvelőfunkcióval kell rendelkezniük, az alábbiak szerint:

  • abszolút neutrofilszám ≥1500/mcL
  • vérlemezkék ≥100 000/mcL
  • hemoglobin >9,0 g/dl
  • teljes bilirubin a normálérték felső határának 1,5-szerese, ha nincs májmetasztázis, vagy a normálérték felső határának < 3-szorosa dokumentált Gilbert-szindróma (nem konjugált hiperbilirubinémia) vagy májmetasztázisok jelenlétében
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT)
  • kreatinin ≤ 1,5 x a normál intézményi felső határ VAGY
  • kreatinin-clearance ≥50 ml/perc, a Cockcrft-Gault képlet alapján meghatározva.

• A résztvevőknek biopsziás szövettel (vagy rosszindulatú folyadékgyülemből származó sejtblokkkal) kell rendelkezniük a diagnózis felállításakor a célzott következő generációs szekvenáláshoz. A vizsgálatot nem kell kitölteni a tanulmányi beiratkozás előtt. A biopszia külső intézményben is elvégezhető, amennyiben elegendő szövet áll rendelkezésre.

  --Megjegyzés: ha a következő generációs szekvenálást már elvégezték a tanulmányba való felvétel előtt, akkor azt nem kell megismételni. A központi NGS-hez továbbra is szövetet kérnek.

• A résztvevőknek legalább 2 hetesnek kell lenniük minden nagyobb műtét óta (kivéve a vaszkuláris hozzáférés elhelyezését, a mediasztinoszkópiát vagy az intervenciós szolgálat által végzett biopsziát)
• A résztvevőknek legalább 2 héttel kell eltelniük minden korábbi besugárzás óta, beleértve a központi idegrendszeri sugárzást is
• Férfi betegek: hajlandóak megfelelő fogamzásgátlást alkalmazni (barrier vagy absztinencia) a vizsgálati gyógyszerrel végzett kezelés alatt és a kezelés befejezése után 3 hónapig.
• Nőbetegek: hajlandóak megfelelő fogamzásgátlást alkalmazni (barrier vagy absztinencia) legalább 2 héttel a vizsgálati gyógyszer bevétele előtt, a vizsgálati gyógyszerrel történő kezelés alatt és 3 hónapig a kezelés befejezése után.

• Női betegek: Nem lehet terhes vagy szoptat. A fogamzóképes nőknek negatív terhességi tesztet kell végezniük az adagolás megkezdése előtt, vagy a szűrés során a következő kritériumok egyikének teljesítésével igazolniuk kell, hogy nem fogamzóképesek:

  • Posztmenopauzás: 50 év feletti életkor és legalább 12 hónapig amenorrhoeás az összes exogén hormonális kezelés abbahagyását követően
  • Az 50 év alatti nők akkor tekinthetők posztmenopauzásnak, ha az exogén hormonális kezelések abbahagyását követően legalább 12 hónapig amenorrhoeás állapotban vannak, és LH- és FSH-szintjük a menopauza utáni tartományba esik.
  • A méheltávolítással, kétoldali peteeltávolítással vagy bilaterális salpingectomiával, de nem petevezeték lekötéssel végzett irreverzibilis műtéti sterilizáció dokumentálása

Kizárási kritériumok:

• Előzetes vagy folyamatban lévő kezelés az alábbiak bármelyikével:
• EGFR célzott terápia (TKI vagy antitest) vagy bármely más, az ERBB családot célzó célzott terápia
• Bármilyen citotoxikus kemoterápia, vizsgálati szerek vagy rákellenes gyógyszerek az előrehaladott NSCLC kezelésére
• Előzetes sugárkezelés
• Kontrollálatlan központi idegrendszeri (CNS) betegség, beleértve a parenchymalis agyi metasztázisokat, a leptomeningeális betegséget vagy a gerincvelő-kompressziót. Tünetmentes, kezeletlen agyi metasztázisokkal rendelkező betegek jogosultak. A kezelt központi idegrendszeri betegségben szenvedő betegek beiratkozhatnak, feltéve, hogy klinikailag igazolt stabil betegségük van a végleges központi idegrendszeri terápia (sugár vagy műtét) óta legalább 2 héttel, és ≥2 hétig szisztémás szteroidok nélkül. A vizsgálatba való belépés előtt a betegek teljes agyi besugárzáson vagy sztereotaktikus sugársebészeti beavatkozáson eshetnek át.
• Az osimertinibhez vagy a szelumetinibhez hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek vagy bármely segédanyagának tulajdonított allergiás reakciók a kórtörténetében.
• Olyan betegek, akik jelenleg olyan gyógyszereket kapnak, amelyekről ismert, hogy a CYP3A4 erős inhibitorai vagy induktorai, és nem tudják abbahagyni a szedését. A B. függelék tartalmazza azon gyógyszerek teljes listáját, amelyek a beteget alkalmatlanná teszik, a feltüntetett kimosási időkkel együtt.
• Azok a betegek, akik jelenleg nagy dózisú kiegészítő E-vitamint kapnak, és nem tudják abbahagyni. A Selumetinib kapszulák E-vitamint tartalmaznak, és a nagy dózisú E-vitamin vérzést okoz, és megzavarja a véralvadási folyamatokat.
• A korábbi kezelésből eredő minden megoldatlan toxicitás, amely nagyobb, mint a Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 1. fokozat a vizsgálati kezelés megkezdésekor.
• Rosszindulatú daganatok az elmúlt 3 évben, kivéve a megfelelően kezelt bazális vagy laphámsejtes bőrkarcinómákat helyi vagy távoli áttétek nélkül, valamint a méhnyak in situ rákot.
• Tűzálló hányinger és hányás, krónikus gyomor-bélrendszeri betegségek, korábbi jelentős bélreszekció, vagy bármely olyan folyamat, amely veszélyezteti a szájon át szedett gyógyszerek lenyelését vagy felszívódását
• Jelentős kórtörténet vagy instabil társbetegségek, beleértve:

• szívbetegség, beleértve a pangásos szívelégtelenséget (NYHA II. fokozat vagy magasabb); instabil angina; korábbi szívinfarktus (NSTEMI vagy STEMI) a vizsgálatba való felvételt megelőző 6 hónapon belül; magas vérnyomás >150 Hgmm szisztolés vérnyomással vagy >100 Hgmm diasztolés vérnyomás vérnyomáscsökkentő gyógyszeres kezelés alatt; a bal kamrai szisztolés funkció korábbi közepes vagy súlyos károsodása (LVEF

  • Ismert hipertrófiás kardiomiopátia
  • Ismert aritmogén jobb kamrai kardiomiopátia
• bármely klinikailag fontos rendellenesség a nyugalmi EKG ritmusában, vezetésében vagy morfológiájában, pl. teljes bal oldali köteg ágblokk, harmadfokú szívblokk, másodfokú szívblokk, a Fridericia-képlettel (QTcF) korrigált QT-intervallum férfiaknál >/= 450 ms, nőknél >/= 450 ms. Képlet: QTc=QT/(RR^1/3)
• minden olyan tényező, amely növeli a QTc-megnyúlás kockázatát vagy az aritmiás események kockázatát, mint például szívelégtelenség, hypokalaemia, veleszületett hosszú QT-szindróma, hosszú QT-szindróma a családi anamnézisben vagy 40 év alatti elsőfokú rokonok megmagyarázhatatlan hirtelen halála, vagy bármilyen egyidejű gyógyszeres kezelés ismert, hogy meghosszabbítja a QT-intervallumot, és a B. függelékben szerepel, hogy a beteg nem tudja abbahagyni.
• intersticiális tüdőbetegség, gyógyszer által kiváltott intersticiális tüdőbetegség, szteroid kezelést igénylő sugárkezelést igénylő tüdőgyulladás, vagy klinikailag aktív intersticiális tüdőbetegség bármely bizonyítéka
• aktív vérzéses diathesis, amely a vizsgáló véleménye szerint nemkívánatossá teszi, hogy a beteg részt vegyen a vizsgálatban, vagy amely veszélyeztetné a protokoll betartását
• aktív fertőzés vagy folyamatban lévő vírusellenes gyógyszeres kezelés vírusfertőzések, köztük a hepatitis B, hepatitis C vagy a humán immunhiány vírus (HIV) kezelésére. A krónikus betegségek szűrése nem szükséges. A kombinált antiretrovirális terápiában részesülő HIV-pozitív résztvevők nem jogosultak a szelumetinibbel vagy osimertinibbel való farmakokinetikai kölcsönhatások lehetősége miatt.
• Kiindulási bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) az LLN alatt vagy 45%-nál kisebb echokardiográfiával/MUGA-val mérve; pitvarfibrilláció, amelynek kamrai frekvenciája > 100 bpm nyugalmi EKG-n.
• Súlyos vagy kontrollálatlan szisztémás betegségekre utaló bármely bizonyíték, beleértve az aktív vérzéses diatézist is, amely a vizsgáló véleménye szerint nem kívánatossá teszi, hogy a beteg részt vegyen a vizsgálatban, vagy amely veszélyeztetné a protokollnak való megfelelést
• Ismert, hogy T790M+ (a kezelés előtti daganaton vagy plazmán) vagy ismert csíravonal T790M.
• A következő szemészeti állapotok:
• Jelenlegi vagy múltbeli retina pigment epithelialis leválás (RPED)/centrális serous retinopathia (CSR) vagy retina véna elzáródás
• Nem kontrollált glaukóma (szemléleti nyomástól függetlenül)
• Reproduktív képességű hímek és nőstények, akik nem alkalmaznak hatékony fogamzásgátlási módszert, valamint olyan nőstények, akik terhesek vagy szoptatnak, vagy akiknek pozitív (vizelet vagy szérum) terhességi tesztje van a vizsgálatba való belépés előtt.
• A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mivel a szelumetinibnek és az osimertinibnek a magzat fejlődésére gyakorolt ​​hatása nem ismert, és fennáll a teratogén vagy abortív hatás lehetősége. Mivel a szoptatott csecsemőknél fennáll a nemkívánatos események ismeretlen, de lehetséges kockázata, ha az anya szelumetinib- vagy osimertinib-kezelése másodlagos, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát ezekkel a szerekkel kezelik.