Bioækvivalensundersøgelsen af ​​to forskellige formuleringer af candesartan cilexetil efter en enkelt oral dosis administration under fastende forhold

Dette er et enkelt center, randomiseret, 2-behandlings-, 2-perioders, 2-sekvens, crossover, enkeltdosis studiedesign, hvor 40 raske voksne forsøgspersoner modtog en af ​​undersøgelsesbehandlingerne i hver undersøgelsesperiode.

Formålet med denne undersøgelse var at bestemme bioækvivalensen af ​​to forskellige formuleringer af candesartan efter en enkelt oral dosisadministration under fastende forhold.

Variationen inden for individet efter en enkelt dosis candesartancilexetil så ud til at være omkring 28,8 % for Cmax og omkring 24 % for AUC0-t. Statistisk set, i betragtning af at det forventede forhold mellem test og reference for geometriske mindste kvadraters middelværdier (LSmeans) bør falde inden for 95 og 105 %, anslås det, at det laveste antal forsøgspersoner opfylder 80 til 125 % bioækvivalensområdet med en statistisk a priori effekt på mindst 80% er omkring 36. Derfor bør inklusion af 40 forsøgspersoner være tilstrækkelig til at tage højde for muligheden for frafald, variationer omkring den estimerede intra-individuelle variationskoefficient (CV) og til at konkludere til fordel for hypotesen om bioækvivalens med tilstrækkelig statistisk styrke.

Emnets berettigelse til denne undersøgelse vil blive afgjort ved screeningsbesøget, og kvalificerede forsøgspersoner vil blive optaget i den kliniske forskningsenhed mindst 10 timer før lægemiddeladministration for hver undersøgelsesperiode.

En forsøgsperson, der trækker sig eller trækkes tilbage under forudgående evalueringer, men før de har modtaget den første dosis (testen eller referenceproduktet) i periode 1, vil ikke blive betragtet som et frafald og vil ikke blive inkluderet i den endelige database. Standbys bør rekrutteres og være tilgængelige for at erstatte enhver forsøgsperson, der trækker sig før den første lægemiddeladministration. Frafald på studiet vil ikke blive erstattet.

Altasciences vil generere randomiseringskoden med et computerprogram i henhold til undersøgelsens design, antallet af forsøgspersoner og rækkefølgen af ​​behandlingsadministration. Den tilfældige tildeling af hver sekvens af behandlingsadministration til hvert individ vil blive udført på en sådan måde, at undersøgelsen er afbalanceret. Når den er genereret, vil randomiseringskoden være endelig og vil ikke blive ændret. Kvalificerede forsøgspersoner vil blive randomiseret til en af ​​to behandlingssekvenser. Der vil være to sekvenser i undersøgelsen: AB og BA, hvor A = testproduktet, B = referenceproduktet (se detaljeret beskrivelse af A- og B-emner i afsnittet "Våben og indgreb").

For hver undersøgelsesperiode vil forsøgspersoner modtage en enkelt 32 mg oral dosis candesartancilexetil (testen eller referenceformuleringen). Undersøgelsesdeltagere vil være opmærksomme på, at de vil modtage forskellige formuleringer af det samme lægemiddel uden at blive informeret om, hvilket produkt (test eller reference) der administreres. Datoen og klokkeslættet for hver dosis vil blive registreret. For hvert individ vil alle planlagte aktiviteter og vurderinger efter dosis blive udført i forhold til tidspunktet for administration af studielægemidlet.

Fasten fortsætter i mindst 4 timer efter lægemiddeladministration, hvorefter der serveres en standardiseret frokost. En aftensmad og en let snack vil blive serveret på passende tidspunkter derefter, men ikke før 9 timer efter dosering. Der vil blive leveret vand efter behov indtil 1 times foruddosis. Vand vil blive tilladt begyndende 1 time efter administration af lægemidlet.

I alt 21 blodprøver vil blive indsamlet (et rør på 3 mL hver) i hver undersøgelsesperiode til farmakokinetiske (PK) vurderinger. Den første blodprøve vil blive indsamlet før lægemiddeladministration, mens de andre vil blive indsamlet op til 48 timer efter lægemiddeladministration.

Da moderstoffet, candesartancilexetil, hurtigt og fuldstændigt omdannes til den farmakologisk aktive metabolit, candesartan, kan candesartancilexetil ikke måles pålideligt. Derfor vil analytten, der skal måles i denne undersøgelse, være candesartan. Plasmakoncentrationer af candesartan vil blive målt i henhold til en valideret bioanalytisk metode.

Forsøgspersoner skal udskrives fra klinikken efter 24 timer efter lægemiddeladministration. De kan dog rådes til at blive på det kliniske sted af sikkerhedsmæssige årsager, hvis det skønnes nødvendigt af den ansvarlige læge. Forsøgspersonerne vender tilbage til det kliniske sted for hver af de 2 resterende blodprøver.

Den forventede terminale eliminationshalveringstid observeret efter en enkelt oral 32 mg dosis candesartan cilexetil tabletter under fastende forhold er 11,6 timer. For at undgå enhver overførselseffekt er der planlagt en udvaskning på 7 kalenderdage mellem lægemiddeladministrationerne.

Beslutningen om, hvilke forsøgspersoner der vil blive inkluderet i PK-analysen, skal dokumenteres af farmakokinetikeren (eller delegerede) og godkendes af sponsoren før prøveanalysen påbegyndes af det bioanalytiske anlæg. Forsøgspersoner, der forventes at levere evaluerbare PK-data for både test- og referenceprodukterne (baseret på levedygtige PK-prøver), vil blive inkluderet i PK-analysen. Koncentrationsdata for de resterende forsøgspersoner vil blive præsenteret separat. Forsøgspersoner, der ikke fuldfører prøveudtagningsskemaet for en eller flere undersøgelsesperioder, kan inkluderes i PK og statistisk analyse og bioækvivalensbestemmelse for kun de PK-parametre, der vurderes ikke at være påvirket af den eller de manglende prøver.

Statistisk analyse af Tmax vil være baseret på en ikke-parametrisk tilgang. Statistisk analyse af alle andre PK-parametre vil være baseret på en ANOVA-model. Tosidet 90 % konfidensinterval for forholdet mellem geometriske LS-midler opnået fra de ln-transformerede PK-parametre vil blive beregnet.

Statistisk inferens af candesartan vil være baseret på en bioækvivalenstilgang, der anvender følgende standarder: forholdet mellem geometriske LSmeans med tilsvarende 90 % konfidensinterval beregnet ud fra eksponentialet af forskellen mellem testen og referencen for de ln-transformerede parametre Cmax og AUC0- t bør alle være inden for 80,00 til 125,00 % bioækvivalensinterval.

Sikkerhedspopulationen vil omfatte alle forsøgspersoner, der modtog mindst én dosis af en af ​​IP'erne. Sikkerhedsvurderinger vil omfatte vitale tegn, kliniske laboratorietests og AE-monitorering. Yderligere sikkerhedsmålinger kan udføres efter investigators skøn af årsager relateret til forsøgspersonens sikkerhed. Den ansvarlige læge vil være til stede på det kliniske sted i mindst de første 4 timer efter hver lægemiddeladministration og vil forblive tilgængelig til enhver tid under hele lægemidlet. undersøgelse.

Samlet undersøgelsesvarighed: op til 38 dage (inklusive screening).