Lo studio di bioequivalenza di due diverse formulazioni di Candesartan cilexetil dopo la somministrazione di una singola dose orale in condizioni di digiuno

Si tratta di un progetto di studio monocentrico, randomizzato, a 2 trattamenti, 2 periodi, 2 sequenze, crossover, a dose singola, in cui 40 soggetti adulti sani hanno ricevuto uno dei trattamenti dello studio durante ciascun periodo di studio.

L'obiettivo di questo studio era determinare la bioequivalenza di due diverse formulazioni di candesartan dopo una singola somministrazione orale in condizioni di digiuno.

La variazione intra-soggetto dopo una singola dose di candesartan cilexetil sembrava essere di circa il 28,8% per la Cmax e di circa il 24% per l'AUC0-t. Statisticamente, dato che il rapporto test/riferimento atteso delle medie geometriche dei minimi quadrati (LSmeans) dovrebbe rientrare tra il 95 e il 105%, si stima che il numero più basso di soggetti soddisfi l'intervallo di bioequivalenza dall'80 al 125% con una statistica a priori potenza di almeno l'80% è di circa 36. Pertanto, l'inclusione di 40 soggetti dovrebbe essere sufficiente per tenere conto della possibilità di abbandoni, variazioni intorno al coefficiente di variazione (CV) intra-soggetto stimato e concludere a favore dell'ipotesi di bioequivalenza con potere statistico sufficiente.

L'ammissibilità dei soggetti per questo studio sarà determinata durante la visita di screening e i soggetti idonei saranno ammessi all'unità di ricerca clinica almeno 10 ore prima della somministrazione del farmaco per ciascun periodo di studio.

Un soggetto che si ritira o viene ritirato durante le valutazioni preliminari ma prima di aver ricevuto la prima dose (il test o il prodotto di riferimento) nel Periodo 1 non sarà considerato un drop-out e non sarà incluso nel database finale. Devono essere reclutati e disponibili a sostituire qualsiasi soggetto che si ritiri prima della prima somministrazione del farmaco. Gli abbandoni in itinere non saranno sostituiti.

Altasciences genererà il codice di randomizzazione con un programma per computer in base al disegno dello studio, al numero di soggetti e alla sequenza di somministrazione del trattamento. L'assegnazione casuale di ciascuna sequenza di somministrazione del trattamento a ciascun soggetto sarà effettuata in modo tale che lo studio sia equilibrato. Una volta generato, il codice di randomizzazione sarà definitivo e non verrà modificato. I soggetti idonei saranno randomizzati a una delle due sequenze di trattamento. Nello studio saranno presenti due sequenze: AB e BA, dove A = il prodotto in esame, B = il prodotto di riferimento (vedere la descrizione dettagliata delle voci A e B nella sezione "Armi e interventi").

Per ogni periodo di studio, i soggetti riceveranno una singola dose orale di 32 mg di candesartan cilexetil (il test o la formulazione di riferimento). I partecipanti allo studio saranno consapevoli che riceveranno diverse formulazioni dello stesso farmaco, senza essere informati su quale prodotto (test o riferimento) viene somministrato. Verranno registrate la data e l'ora di ciascuna dose. Per ogni soggetto, tutte le attività e le valutazioni post-dose programmate saranno eseguite in relazione al momento della somministrazione del farmaco oggetto dello studio.

Il digiuno proseguirà per almeno 4 ore dopo la somministrazione del farmaco, dopodiché verrà servito un pranzo standardizzato. Successivamente verranno serviti una cena e uno spuntino leggero a orari appropriati, ma non prima di 9 ore dopo la somministrazione. L'acqua sarà fornita secondo necessità fino a 1 ora prima della somministrazione. L'acqua sarà consentita a partire da 1 ora dopo la somministrazione del farmaco.

Verranno raccolti un totale di 21 campioni di sangue (una provetta da 3 mL ciascuno) in ciascun periodo di studio per le valutazioni farmacocinetiche (PK). Il primo campione di sangue verrà raccolto prima della somministrazione del farmaco mentre gli altri verranno raccolti fino a 48 ore dopo somministrazione del farmaco.

Dato che il composto progenitore, candesartan cilexetil, viene rapidamente e completamente convertito nel metabolita farmacologicamente attivo, candesartan, candesartan cilexetil non può essere misurato in modo affidabile. Pertanto, l'analita da misurare nel presente studio sarà il candesartan. Le concentrazioni plasmatiche di Candesartan saranno misurate secondo un metodo bioanalitico validato.

I soggetti devono essere dimessi dalla clinica dopo le 24 ore successive alla somministrazione del farmaco. Tuttavia, per motivi di sicurezza, può essere consigliato loro di rimanere nel sito clinico, se ritenuto necessario dal medico responsabile. I soggetti torneranno al sito clinico per ciascuno dei 2 campioni di sangue rimanenti.

L'emivita di eliminazione terminale prevista osservata dopo una singola dose orale di 32 mg di candesartan cilexetil compresse in condizioni di digiuno è di 11,6 ore. Per evitare qualsiasi effetto di trascinamento, è previsto un periodo di sospensione di 7 giorni di calendario tra le somministrazioni dei farmaci.

La decisione di quali soggetti saranno inclusi nell'analisi farmacocinetica deve essere documentata dal farmacocinetico (o delegato) e approvata dallo sponsor prima dell'inizio dell'analisi del campione da parte della struttura bioanalitica. I soggetti che dovrebbero fornire dati farmacocinetici valutabili sia per il prodotto in esame che per quello di riferimento (basati su campioni farmacocinetici vitali) saranno inclusi nell'analisi farmacocinetica. I dati di concentrazione dei restanti soggetti saranno presentati separatamente. I soggetti che non completano il programma di campionamento di uno o più periodi di studio possono essere inclusi nell'analisi farmacocinetica e statistica e nella determinazione della bioequivalenza solo per i parametri farmacocinetici che si ritiene non siano influenzati dai campioni mancanti.

L'analisi statistica di Tmax sarà basata su un approccio non parametrico. L'analisi statistica di tutti gli altri parametri PK sarà basata su un modello ANOVA. Verrà calcolato l'intervallo di confidenza bilaterale al 90% del rapporto delle medie LS geometriche ottenute dai parametri PK trasformati in ln.

L'inferenza statistica di candesartan si baserà su un approccio di bioequivalenza utilizzando i seguenti standard: il rapporto delle medie LS geometriche con il corrispondente intervallo di confidenza al 90% calcolato dall'esponenziale della differenza tra il test e il riferimento per i parametri trasformati con ln Cmax e AUC0- t dovrebbero essere tutti compresi nell'intervallo di bioequivalenza da 80,00 a 125,00%.

La popolazione di sicurezza includerà tutti i soggetti che hanno ricevuto almeno una dose di uno degli IP. Le valutazioni di sicurezza includeranno segni vitali, test clinici di laboratorio e monitoraggio degli eventi avversi. Ulteriori misurazioni di sicurezza possono essere eseguite a discrezione dello sperimentatore per motivi legati alla sicurezza del soggetto. Il medico responsabile sarà presente presso il sito clinico per almeno le prime 4 ore successive a ciascuna somministrazione del farmaco e rimarrà sempre disponibile per tutto il studio.

Durata totale dello studio: fino a 38 giorni (incluso lo screening).