Die Bioäquivalenzstudie von zwei verschiedenen Formulierungen von Candesartan Cilexetil nach Verabreichung einer einzigen oralen Dosis unter Fastenbedingungen

Dies ist ein randomisiertes Single-Center-Studiendesign mit 2 Behandlungen, 2 Perioden, 2 Sequenzen, Crossover und Einzeldosis, bei dem 40 gesunde erwachsene Probanden während jeder Studienperiode eine der Studienbehandlungen erhielten.

Das Ziel dieser Studie war die Bestimmung der Bioäquivalenz von zwei verschiedenen Candesartan-Formulierungen nach Verabreichung einer einzelnen oralen Dosis unter nüchternen Bedingungen.

Die intraindividuelle Variation nach einer Einzeldosis Candesartancilexetil schien etwa 28,8 % für Cmax und etwa 24 % für AUC0-t zu betragen. Da das erwartete Test-zu-Referenz-Verhältnis der geometrischen Mittelwerte der kleinsten Quadrate (LSmeans) statistisch gesehen zwischen 95 und 105 % liegen sollte, wird geschätzt, dass die niedrigste Anzahl von Probanden den Bioäquivalenzbereich von 80 bis 125 % mit einem statistischen a priori erreicht Leistung von mindestens 80% ist etwa 36. Daher sollte die Einbeziehung von 40 Probanden ausreichen, um die Möglichkeit von Drop-outs, Abweichungen um den geschätzten Variationskoeffizienten (CV) innerhalb der Probanden zu berücksichtigen und mit ausreichender statistischer Aussagekraft zugunsten der Hypothese der Bioäquivalenz zu schlussfolgern.

Die Eignung der Probanden für diese Studie wird beim Screening-Besuch bestimmt und geeignete Probanden werden mindestens 10 Stunden vor der Arzneimittelverabreichung für jeden Studienzeitraum in die klinische Forschungseinheit aufgenommen.

Ein Proband, der während der Vorversuchsbewertungen, aber vor Erhalt der ersten Dosis (des Tests oder des Referenzprodukts) in Periode 1 abbricht oder zurückgezogen wird, wird nicht als Studienabbrecher betrachtet und nicht in die endgültige Datenbank aufgenommen. Standbys sollten rekrutiert werden und verfügbar sein, um jeden Probanden zu ersetzen, der sich vor der ersten Arzneimittelverabreichung zurückzieht. Studienabbrecher werden nicht ersetzt.

Altasciences generiert den Randomisierungscode mit einem Computerprogramm entsprechend dem Studiendesign, der Anzahl der Probanden und der Reihenfolge der Verabreichung der Behandlung. Die zufällige Zuordnung jeder Sequenz der Behandlungsverabreichung zu jedem Probanden erfolgt so, dass die Studie ausgewogen ist. Nach der Generierung ist der Randomisierungscode endgültig und wird nicht geändert. Geeignete Probanden werden randomisiert einer von zwei Behandlungssequenzen zugeteilt. In der Studie gibt es zwei Sequenzen: AB und BA, wobei A = das Testprodukt, B = das Referenzprodukt (siehe detaillierte Beschreibung der A- und B-Items im Abschnitt „Waffen und Interventionen“).

Für jeden Studienzeitraum erhalten die Probanden eine orale Einzeldosis von 32 mg Candesartancilexetil (die Test- oder die Referenzformulierung). Den Studienteilnehmern ist bewusst, dass sie unterschiedliche Formulierungen desselben Medikaments erhalten, ohne darüber informiert zu werden, welches Produkt (Test oder Referenz) verabreicht wird. Das Datum und die Uhrzeit jeder Dosis werden aufgezeichnet. Für jeden Probanden werden alle geplanten Aktivitäten und Bewertungen nach der Verabreichung in Bezug auf den Zeitpunkt der Verabreichung des Studienmedikaments durchgeführt.

Das Fasten wird für mindestens 4 Stunden nach der Verabreichung des Medikaments fortgesetzt, danach wird ein standardisiertes Mittagessen serviert. Danach werden zu geeigneten Zeiten ein Abendessen und ein leichter Snack serviert, jedoch nicht vor 9 Stunden nach der Einnahme. Wasser wird nach Bedarf bis 1 Stunde vor der Einnahme bereitgestellt. Wasser ist ab 1 Stunde nach der Verabreichung des Arzneimittels erlaubt.

Insgesamt 21 Blutproben werden in jedem Studienzeitraum für pharmakokinetische (PK) Bewertungen entnommen (ein Röhrchen mit je 3 ml). Die erste Blutprobe wird vor der Verabreichung des Arzneimittels entnommen, während die anderen bis zu 48 Stunden danach entnommen werden Medikamentengabe.

Da die Ausgangssubstanz Candesartancilexetil schnell und vollständig in den pharmakologisch aktiven Metaboliten Candesartan umgewandelt wird, kann Candesartancilexetil nicht zuverlässig gemessen werden. Daher wird der in der vorliegenden Studie zu messende Analyt Candesartan sein. Die Candesartan-Plasmakonzentrationen werden nach einer validierten bioanalytischen Methode gemessen.

Die Probanden müssen nach Ablauf von 24 Stunden nach der Arzneimittelverabreichung aus der Klinik entlassen werden. Ihnen kann jedoch geraten werden, aus Sicherheitsgründen am Klinikstandort zu bleiben, wenn dies vom zuständigen Arzt als notwendig erachtet wird. Die Probanden kehren für jede der 2 verbleibenden Blutproben zum klinischen Standort zurück.

Die erwartete terminale Eliminationshalbwertszeit, die nach einer oralen Einzeldosis von 32 mg Candesartancilexetil-Tabletten unter nüchternen Bedingungen beobachtet wird, beträgt 11,6 Stunden. Um einen Carry-over-Effekt zu vermeiden, ist zwischen den Arzneimittelverabreichungen ein Wash-out von 7 Kalendertagen vorgesehen.

Die Entscheidung, welche Probanden in die PK-Analyse aufgenommen werden, ist vom Pharmakokinetiker (oder Beauftragten) zu dokumentieren und vom Sponsor vor Beginn der Probenanalyse durch die bioanalytische Einrichtung zu genehmigen. Probanden, von denen erwartet wird, dass sie auswertbare PK-Daten sowohl für das Test- als auch für das Referenzprodukt (basierend auf lebensfähigen PK-Proben) liefern, werden in die PK-Analyse einbezogen. Konzentrationsdaten der übrigen Probanden werden separat dargestellt. Probanden, die den Probenahmeplan einer oder mehrerer Studienperioden nicht abschließen, können in die PK und die statistische Analyse und Bioäquivalenzbestimmung nur für die PK-Parameter aufgenommen werden, die als nicht durch die fehlende(n) Probe(n) beeinflusst beurteilt werden.

Die statistische Analyse von Tmax basiert auf einem nichtparametrischen Ansatz. Die statistische Analyse aller anderen PK-Parameter basiert auf einem ANOVA-Modell. Es wird ein zweiseitiges 90%-Konfidenzintervall des Verhältnisses der geometrischen LS-Mittelwerte berechnet, die aus den ln-transformierten PK-Parametern erhalten werden.

Die statistische Inferenz von Candesartan basiert auf einem Bioäquivalenzansatz unter Verwendung der folgenden Standards: das Verhältnis der geometrischen LS-Mittelwerte mit entsprechendem 90 %-Konfidenzintervall, berechnet aus dem Exponentialwert der Differenz zwischen dem Test und der Referenz für die ln-transformierten Parameter Cmax und AUC0- t sollten alle innerhalb des Bioäquivalenzbereichs von 80,00 bis 125,00 % liegen.

Die Sicherheitspopulation umfasst alle Probanden, die mindestens eine Dosis eines der IPs erhalten haben. Sicherheitsbewertungen umfassen Vitalfunktionen, klinische Labortests und AE-Überwachung. Zusätzliche Sicherheitsmessungen können nach Ermessen des Prüfarztes aus Gründen der Sicherheit des Probanden durchgeführt werden. Der verantwortliche Arzt wird mindestens in den ersten 4 Stunden nach jeder Arzneimittelverabreichung am klinischen Standort anwesend sein und während des gesamten Zeitraums jederzeit verfügbar sein lernen.

Gesamtstudiendauer: bis zu 38 Tage (einschließlich Screening).