L'étude de bioéquivalence de deux formulations différentes de candésartan cilexetil après administration d'une dose orale unique à jeun

Il s'agit d'une étude monocentrique, randomisée, à 2 traitements, 2 périodes, 2 séquences, croisée, à dose unique, dans laquelle 40 sujets adultes en bonne santé ont reçu l'un des traitements à l'étude au cours de chaque période d'étude.

L'objectif de cette étude était de déterminer la bioéquivalence de deux formulations différentes de candésartan après l'administration d'une dose orale unique à jeun.

La variation intra-sujet suite à une dose unique de candésartan cilexétil semble être d'environ 28,8 % pour la Cmax et d'environ 24 % pour l'ASC0-t. Statistiquement, étant donné que le rapport Test à Référence attendu des moyennes géométriques des moindres carrés (LSmeans) devrait se situer entre 95 et 105 %, on estime que le plus petit nombre de sujets pour atteindre la plage de bioéquivalence de 80 à 125 % avec un a priori statistique puissance d'au moins 80% est d'environ 36. Par conséquent, l'inclusion de 40 sujets devrait être suffisante pour rendre compte de la possibilité d'abandons, de variations autour du coefficient de variation (CV) intra-sujet estimé et pour conclure en faveur de l'hypothèse de bioéquivalence avec une puissance statistique suffisante.

L'éligibilité des sujets à cette étude sera déterminée lors de la visite de sélection et les sujets éligibles seront admis dans l'unité de recherche clinique au moins 10 heures avant l'administration du médicament pour chaque période d'étude.

Un sujet qui abandonne ou est retiré lors des évaluations pré-essai mais avant de recevoir la première dose (le test ou le produit de référence) en Période 1 ne sera pas considéré comme un abandon et ne sera pas inclus dans la base de données finale. Des remplaçants doivent être recrutés et disponibles pour remplacer tout sujet qui se retire avant la première administration de médicament. Les décrocheurs en cours d'études ne seront pas remplacés.

Altasciences générera le code de randomisation avec un programme informatique en fonction de la conception de l'étude, du nombre de sujets et de la séquence d'administration du traitement. L'attribution aléatoire de chaque séquence d'administration de traitement à chaque sujet se fera de manière à ce que l'étude soit équilibrée. Une fois généré, le code de randomisation sera définitif et ne sera pas modifié. Les sujets éligibles seront randomisés pour l'une des deux séquences de traitement. Il y aura deux séquences dans l'étude : AB et BA, où A = le produit à tester, B = le produit de référence (voir description détaillée des éléments A et B dans la section "Bras et interventions").

Pour chaque période d'étude, les sujets recevront une dose orale unique de 32 mg de candésartan cilexétil (le test ou la formulation de référence). Les participants à l'étude seront conscients qu'ils recevront différentes formulations du même médicament, sans être informés du produit (test ou référence) qui est administré. La date et l'heure de chaque dose seront enregistrées. Pour chaque sujet, toutes les activités et évaluations post-dose programmées seront effectuées par rapport au moment de l'administration du médicament à l'étude.

Le jeûne se poursuivra pendant au moins 4 heures après l'administration du médicament, après quoi un déjeuner standardisé sera servi. Un souper et une collation légère seront servis à des moments appropriés par la suite, mais pas avant 9 heures après l'administration. De l'eau sera fournie au besoin jusqu'à 1 heure de prédosage. L'eau sera autorisée à partir d'une heure après l'administration du médicament.

Un total de 21 échantillons de sang seront prélevés (un tube de 3 ml chacun) au cours de chaque période d'étude pour les évaluations pharmacocinétiques (PK). Le premier échantillon de sang sera prélevé avant l'administration du médicament tandis que les autres seront prélevés jusqu'à 48 heures après administration de médicaments.

Étant donné que le composé parent, le candésartan cilexétil, est rapidement et complètement converti en son métabolite pharmacologiquement actif, le candésartan, le candésartan cilexétil ne peut pas être mesuré de manière fiable. Par conséquent, l'analyte à mesurer dans la présente étude sera le candésartan. Les concentrations plasmatiques de candésartan seront mesurées selon une méthode bioanalytique validée.

Les sujets doivent quitter la clinique dans les 24 heures suivant l'administration du médicament. Cependant, il peut leur être conseillé de rester sur le site clinique pour des raisons de sécurité, si cela est jugé nécessaire par le médecin responsable. Les sujets retourneront au site clinique pour chacun des 2 échantillons de sang restants.

La demi-vie d'élimination terminale attendue observée après une dose orale unique de 32 mg de comprimés de candésartan cilexétil à jeun est de 11,6 heures. Pour éviter tout effet résiduel, un sevrage de 7 jours calendaires est prévu entre les administrations de médicaments.

La décision concernant les sujets qui seront inclus dans l'analyse PK doit être documentée par le pharmacocinétique (ou son délégué) et approuvée par le promoteur avant le début de l'analyse de l'échantillon par l'établissement bioanalytique. Les sujets qui sont censés fournir des données PK évaluables pour les produits de test et de référence (basés sur des échantillons PK viables) seront inclus dans l'analyse PK. Les données de concentration des sujets restants seront présentées séparément. Les sujets qui ne remplissent pas le programme d'échantillonnage d'une ou plusieurs périodes d'étude peuvent être inclus dans l'analyse pharmacocinétique et statistique et la détermination de la bioéquivalence uniquement pour les paramètres pharmacocinétiques jugés non affectés par le ou les échantillons manquants.

L'analyse statistique de Tmax sera basée sur une approche non paramétrique. L'analyse statistique de tous les autres paramètres PK sera basée sur un modèle ANOVA. L'intervalle de confiance bilatéral à 90 % du rapport des moyennes LS géométriques obtenues à partir des paramètres PK transformés en ln sera calculé.

L'inférence statistique du candésartan sera basée sur une approche de bioéquivalence utilisant les normes suivantes : le rapport des LSmeans géométriques avec l'intervalle de confiance à 90 % correspondant calculé à partir de l'exponentielle de la différence entre le test et la référence pour les paramètres transformés en ln Cmax et AUC0- t doivent tous se situer dans la plage de bioéquivalence de 80,00 à 125,00 %.

La population de sécurité comprendra tous les sujets ayant reçu au moins une dose de l'un des IP. Les évaluations de la sécurité comprendront les signes vitaux, les tests de laboratoire clinique et la surveillance des EI. Des mesures de sécurité supplémentaires peuvent être effectuées à la discrétion de l'investigateur pour des raisons liées à la sécurité du sujet. Le médecin responsable sera présent sur le site clinique pendant au moins les 4 premières heures suivant chaque administration de médicament et restera disponible à tout moment tout au long de la étude.

Durée totale de l'étude : jusqu'à 38 jours (y compris le dépistage).