Bioekvivalensstudien av två olika formuleringar av Candesartan Cilexetil efter en enstaka oral dos administrering under fastande förhållanden

Detta är ett enda center, randomiserat, 2-behandlings-, 2-periods-, 2-sekvens-, crossover-, enkeldosstudiedesign, där 40 friska vuxna försökspersoner fick en av studiebehandlingarna under varje studieperiod.

Syftet med denna studie var att fastställa bioekvivalensen för två olika formuleringar av kandesartan efter en oral enkeldosadministrering under fasta.

Variationen inom individen efter en engångsdos av kandesartancilexetil verkade vara cirka 28,8 % för Cmax och cirka 24 % för AUC0-t. Statistiskt sett, med tanke på att det förväntade förhållandet mellan test och referens för geometriska minsta kvadraters medelvärden (LSmeans) bör falla inom 95 och 105 %, uppskattas det att det lägsta antalet försökspersoner uppfyller 80 till 125 % bioekvivalensintervall med en statistisk a priori effekt på minst 80% är cirka 36. Därför bör inkluderingen av 40 försökspersoner räcka för att ta hänsyn till möjligheten till avhopp, variationer kring den uppskattade intra-individuella variationskoefficienten (CV) och för att dra slutsatsen till förmån för hypotesen om bioekvivalens med tillräcklig statistisk styrka.

Försöksberättigande för denna studie kommer att fastställas vid screeningbesöket och behöriga försökspersoner kommer att antas till den kliniska forskningsenheten minst 10 timmar före läkemedelsadministrering för varje studieperiod.

En försöksperson som drar sig tillbaka eller dras tillbaka under förstudieutvärderingarna men innan de fått den första dosen (testet eller referensprodukten) i period 1 kommer inte att betraktas som ett avhopp och kommer inte att ingå i den slutliga databasen. Standbyer bör rekryteras och tillgängliga för att ersätta alla försökspersoner som drar sig tillbaka före den första läkemedelsadministreringen. Studieavhopp kommer inte att ersättas.

Altasciences kommer att generera randomiseringskoden med ett datorprogram enligt studiens design, antalet försökspersoner och sekvensen av behandlingsadministrationen. Den slumpmässiga tilldelningen av varje sekvens av behandlingsadministrering till varje individ kommer att göras på ett sådant sätt att studien är balanserad. När den väl har genererats kommer randomiseringskoden att vara slutgiltig och kommer inte att ändras. Kvalificerade försökspersoner kommer att randomiseras till en av två behandlingssekvenser. Det kommer att finnas två sekvenser i studien: AB och BA, där A = testprodukten, B = referensprodukten (se detaljerad beskrivning av A- och B-artiklar i avsnittet "Vapen och ingrepp").

För varje studieperiod kommer försökspersonerna att få en enstaka 32 mg oral dos av kandesartancilexetil (testet eller referensformuleringen). Studiedeltagare kommer att vara medvetna om att de kommer att få olika formuleringar av samma läkemedel utan att bli informerade om vilken produkt (test eller referens) som administreras. Datum och tid för varje dos kommer att registreras. För varje försöksperson kommer alla schemalagda aktiviteter och bedömningar efter dosering att utföras i förhållande till tidpunkten för administrering av studieläkemedlet.

Fastan kommer att fortsätta i minst 4 timmar efter läkemedelsadministrering, varefter en standardiserad lunch serveras. En kvällsmat och ett lätt mellanmål kommer att serveras vid lämpliga tidpunkter därefter, men inte förrän 9 timmar efter dosering. Vatten kommer att tillhandahållas vid behov fram till 1 timmes fördosering. Vatten tillåts med början 1 timme efter administrering av läkemedlet.

Totalt 21 blodprover kommer att samlas in (ett rör på 3 ml vardera) under varje studieperiod för farmakokinetiska (PK) bedömningar. Det första blodprovet kommer att tas före läkemedelsadministrering medan de andra kommer att samlas in upp till 48 timmar efter drogadministration.

Med tanke på att modersubstansen, kandesartancilexetil, snabbt och fullständigt omvandlas till den farmakologiskt aktiva metaboliten, kandesartan, kan kandesartancilexetil inte mätas tillförlitligt. Därför kommer analyten som ska mätas i föreliggande studie att vara kandesartan. Plasmakoncentrationer av kandesartan kommer att mätas enligt en validerad bioanalytisk metod.

Försökspersonerna ska skrivas ut från kliniken efter 24 timmar efter läkemedelsadministrering. De kan dock rådas att stanna på den kliniska platsen av säkerhetsskäl, om det bedöms nödvändigt av den ansvariga läkaren. Försökspersonerna kommer att återvända till det kliniska stället för vart och ett av de 2 återstående blodproverna.

Den förväntade terminala eliminationshalveringstiden som observerats efter en oral engångsdos på 32 mg av kandesartancilexetil-tabletter under fasta är 11,6 timmar. För att undvika eventuell överföringseffekt planeras en tvättning på 7 kalenderdagar mellan läkemedelsadministrationerna.

Beslutet om vilka försökspersoner som kommer att inkluderas i farmakokinetikanalysen ska dokumenteras av farmakokinetiken (eller delegaten) och godkännas av sponsorn innan provanalysen påbörjas av den bioanalytiska anläggningen. Försökspersoner som förväntas tillhandahålla utvärderbara PK-data för både test- och referensprodukterna (baserat på livskraftiga PK-prover) kommer att inkluderas i PK-analysen. Koncentrationsdata för de återstående försökspersonerna kommer att presenteras separat. Försökspersoner som inte fullföljer provtagningsschemat för en eller flera studieperioder kan inkluderas i PK och statistisk analys och bioekvivalensbestämning endast för de PK-parametrar som bedöms inte påverkas av det eller de saknade proverna.

Statistisk analys av Tmax kommer att baseras på ett icke-parametriskt tillvägagångssätt. Statistisk analys av alla andra PK-parametrar kommer att baseras på en ANOVA-modell. Dubbelsidigt 90 % konfidensintervall för förhållandet mellan geometriska LS-medel erhållna från de ln-transformerade PK-parametrarna kommer att beräknas.

Statistisk slutledning av kandesartan kommer att baseras på en bioekvivalensmetod som använder följande standarder: förhållandet mellan geometriska LS-medel med motsvarande 90 % konfidensintervall beräknat från exponentialen för skillnaden mellan testet och referensen för de ln-transformerade parametrarna Cmax och AUC0- t bör alla vara inom 80,00 till 125,00 % bioekvivalensintervall.

Säkerhetspopulationen kommer att inkludera alla försökspersoner som fått minst en dos av en av IP:erna. Säkerhetsbedömningar kommer att omfatta vitala tecken, kliniska laboratorietester och AE-övervakning. Ytterligare säkerhetsmätningar kan utföras efter utredarens gottfinnande av skäl relaterade till ämnets säkerhet. Den ansvariga läkaren kommer att vara närvarande på den kliniska platsen under minst de första 4 timmarna efter varje läkemedelsadministrering och kommer att vara tillgänglig hela tiden under hela studie.

Total studielängd: upp till 38 dagar (inklusive screening).