Apolipoprotein E (APOE) genotype virkninger på triglycerider og blodgennemstrømning i den menneskelige hjerne

Oversigt: Formålet med undersøgelsen er at indskrive 90 ældre voksne, hvoraf halvdelen vil have E4-bærerstatus, for at vurdere, om E4-status påvirker ændringen i den globale cerebrale blodgennemstrømning (∆CBF) som reaktion på en drik med højt fedtindhold. Screeningsbesøget omfatter informeret samtykke, baseline-blodtagning, oral triglycerid-tolerancetest (OTTT) og dobbelt-energi røntgenabsorptiometri (DEXA). Studiebesøget involverer vurdering af cerebral blodgennemstrømning ved hjælp af arteriel spin-mærkning (ASL) MRI - ved baseline og 2 timer efter at have drukket tung creme. Studiebesøget vil også omfatte 6 blodprøver og et 30 minutters kognitivt batteri.

Procedurer for screeningsbesøg (på Seattle South Lake Union campus): Før screeningsbesøget vil deltagerne modtage en kopi af samtykkeformularen med posten samt et spørgeskema om sygehistorie, der skal udfyldes. Deltagerne vil blive rådet til at faste natten før screeningsbesøget (minimum 8 timer påkrævet). Efter en informeret samtykkeproces vil undersøgelsespersonalet kontrollere vitale funktioner, herunder taljeomkreds, højde og vægt til beregning af kropsmasseindeks (BMI). En IV vil blive placeret af undersøgelsessygeplejersken og blod sendt til fuldstændig blodtælling, chem20 (inklusive lever- og nyrefunktionsvurdering), glykeret hæmoglobin (hæmoglobin A1C), lipidpanel og en blodprøve til APOE-genotypebestemmelse (nordvestlige lipider ved hjælp af polymerasekæden) reaktion (PCR) metode). Blodprøver undtagen APOE vil blive sendt til University of Washington (UW) Clinical Laboratory Improvement Amendment (CLIA)-certificeret laboratorium, og deltagerne vil modtage en kopi af resultaterne med posten. Efter blodprøvetagningen vil deltagerne derefter gennemgå en oral glukosetolerancetest (OGTT): 6 tidspunkter (0, 15, 30, 45, 60,120 min), som vil omfatte en blodprøvetagning for plasma til måling af insulin og C-peptid (i batches) af Northwest (NW) lipider). På tidspunktet 0 og 120 minutter vil undersøgelsespersonalet også vurdere vitale værdier og et plejepunktsglukose ved hjælp af et glukometer. OGTT vil være standard 75 grams glukosedrik fra central forsyning. Efter 2-timers OGTT er afsluttet, vil patienterne gennemgå en DEXA-scanning. Bemærk, DEXA kan udføres før OGTT, hvis det er nødvendigt for studieflow. Der vil blive stillet parkering til rådighed, og deltagere betales med gavekort.

Eksempeldag for screeningsbesøg:

8:00: Tjek ind på klinikken 8-8:30: informeret samtykke i privat rum, gennemgå sygehistorie 8:30-9: Indsæt IV, udfyld depression, angstskærm, udtag baseline-blod 9-11: OGTT ( Under huller i OGTT, lav Montreal Cognitive Assessment (MoCA)) 11-11:25: DEXA 11:25-11:30: Fjern IV, uddel gavekort og parkeringsvalidering Tid: 3,5 timer, samlet blodtappet 40 ml

Studiebesøgsprocedurer (ved University of Washingtons hovedcampus): Deltagerne ankommer til UW Translational Research Unit (TRU) efter en natfaste (minimum 8 timer påkrævet). Studiesygeplejersken vil placere en IV og kontrollere vitale tegn, herunder blodtryk, hjertefrekvens, temperatur og vægt. Derefter vil deltageren blive eskorteret til MR-scanneren og gennemgå fastebilledprotokol. Deltageren går tilbage til TRU'en og starter den orale triglycerid-tolerancetest (OTTT). Tid 0 blod udtages og tid dokumenteres. Derefter vil deltageren drikke mejeriproduktet - 100 ml tung fløde (lige under en halv kop), som indeholder 370 kalorier, 40,4 gram totalt fedt, 23,6 gram mættet fedt. Deltageren vil blive opfordret til at drikke produktet over 5 minutter i henhold til offentliggjorte OTTT-protokoller. Der vil blive udtaget blod til måling af glukose, insulin, lipider og appetithormoner (30, 120, 180, 240 min.). En post-lipid MRI vil blive udført på 2 timers tidspunkt, og NIH toolbox kognitive vurdering vil blive udført på 3 timers tidspunkt. NIH-batteriet tager cirka 30 minutter at administrere og vil blive udført på en bærbar tablet.

Prøvedag for studiebesøg:

8:00: Check ind på UW TRU, spørg om ny medicin, sted IV 8:15: Escort ned til MR-området, få præ-MRI 8:45: Tilbage på TRU: T0 blodprøve 8:45-8:50: Drik lipid 9:20: T30 min blodprøvetagning 9:50: T60 min blodprøvetagning 10:50: T120 min (2 timer) blodprøvetagning

**Vend tilbage til MR-scanner for 2 timers MR** (vil være ~2 timer og 10 minutter efter drink) 11:50: T180 min (3 timer) blodprøvetagning **Udfør NIH-værktøjskassetest nu - tager omkring 30 minutter* * 12:50: T240 min (4 timer) blodudtagning 12:50-13:00: Fjern IV, kvittering for gavekort, deltager checker ud. Tid: 5 timer, samlet blodudtagning: 80 ml (13 pr. blodudtagning x 6 tidspunkter)

MRI-protokol: Undersøgeren vil bruge pseudo-kontinuerlig arteriel spin-mærkning til at måle cerebral blodgennemstrømning (CBF) i ml/100 g/min som en markør for perfusion for forbedret signalkvalitet. I denne tilgang tjener magnetisk mærket arterielt blodvand som den endogene kontrast. MRI-billeder vil blive gemt på ekstern harddisk med kryptering og vil blive uploadet til One Drive eller et andet HIPAA-kompatibelt system til yderligere behandling og analyse.

Eksperiment: I henhold til konsensusanbefalingerne vil investigator bruge en sekvens (5,5 minutter) med lang etiketvarighed = 1,8 s, lang forsinkelse efter mærkning = 2 s, med mærkningsforskydning = 25-30 mm, skiver = 20, rumlig opløsning = 3,5×3,5×5 mm3, synsfelt = 240×240×100 mm3, SENSE-faktor = 2, gentagelsestid/ekkotid (TR/TE)= 5000/18 ms. Dobbelte adiabatiske baggrundsundertrykkelsesimpulser vil blive anvendt for at minimere vævskontamination af gråt og hvidt stof ved inversionsforsinkelse (TI) = 2,05 og 3,25 s. Endelig vil investigator opnå en ligevægtsmagnetiseringsscanning (M0, 1 minut), identisk med ovenstående scanning, men med TR = 10.000 ms og ingen mærkning eller baggrundsundertrykkelse.

Analyse: Først vil bevægelseskorrektion blive anvendt på de arterielle spin-mærkningsbilleder ved hjælp af bevægelseskorrektion (FSL-MCFLIRT), og disse vil blive registreret på M0-billedet. Derefter vil efterforskeren udføre en parvis subtraktion mellem kontrol- og nulbillederne og anvende en to-rumsmodel til at kvantificere CBF. Det resulterende CBF-kort vil blive co-registreret til T1-scanningen efterfulgt af en transformation til Montreal Neurological Institute (MNI) rum. De temporale regioner såsom entorhinal cortex, temporallap, hippocampus samt de posteriore cingulate og laterale parietale lobuler vil identificeres ved hjælp af standard Harvard-Oxford Cortical and Subcortical atlas. CBF-værdier vil blive sammenlignet i disse regioner mellem grupperne. Området af interesse kan fortynde effekter, der er mindre end størrelsen af ​​området af interesse. Derfor vil investigator også udføre permutationstest i FSL for at evaluere voxel-vise CBF-forskelle mellem grupper. For at sikre, at de voxel-vise resultater ikke blot er tilfældigheder, vil efterforskeren pålægge streng familiemæssig fejlkorrektion for flere sammenligninger.

Data indsamlet til denne undersøgelse:

Data indsamlet på telefonen og på sygehistorieskema (mundtligt samtykke givet, forud for informeret samtykke):

Sygehistorie, herunder hvis deltagerne kender deres APOE-genotype Målrettet gennemgang af systemer Overgangsalder (for kvinder) Medicin Brug af stoffer, tobak og alkohol Narkotikaallergier Fødevareallergier/intolerancer Håndhævelse Arbejde og uddannelse deltagerens historie Uddannelsesniveau for mor (hvis kendt) ) Uddannelsesniveau for far (hvis kendt) MR-tjekliste: operationer, metal i kroppen

Data indsamlet ved screeningsbesøg:

Hvordan patienten identificerer sig med hensyn til race/etnicitet Vital: Højde, vægt, taljeomkreds måler Fysisk helbredsspørgeskema-9 (PHQ9, en depressionsskærm) Generalized Anxiety Disorder-7 Assessment (GAD-7, en angstskærm) Kognitiv vurdering: MoCA version 8.2 Dansk version Screening af blodprøver: kemi, leverfunktion, lipidpanel, hæmoglobin A1C, komplet blodtal (CBC), APOE-genotype (kindpodning og blodprøve) Faste og 2 timers plejeglukose (ved hjælp af et glukometer) Faste og 2 timers hjerte hastighed, blodtryk Seks OGTT-blodudtagninger: 4 ml lavendel-toprør til at måle glukose, insulin (sendes til laboratoriet i batches) DEXA-scanning for standardmål for kropssammensætning (dvs. fedtmasse, fedtfri masse)

Data indsamlet ved studiebesøg:

Vital: Hjertefrekvens (HR), BP, Respirationsfrekvens (RR), temperatur på alle tidspunkter Seks blodudtagninger: serum- og plasmaopsamling for glukose, insulin, lipider og appetithormoner NIH-værktøjskasse kognitive data MRI ASL-data: Total og regional ASL billeder (inkluderer ikke en klinisk MR-aflæsning)