Lavdosis ugentlig vs højdosis cisplatin (RADIO)

Human papillomavirus-relateret oropharynx cancer er stigende i forekomst og er nu den mest almindelige indikation for LASCCHN CRT. Det rammer mere almindeligt yngre patienter uden andre komorbiditeter og er forbundet med høje helbredsrater. Dette skaber et overlevelsesdilemma, da disse patienter lider af en større og længerevarende påvirkning af kroniske behandlingseffekter såsom høretab på deres HRQOL. Desuden er der større sandsynlighed for, at denne gruppe af patienter er engageret i at bidrage til samfundsmæssig og økonomisk produktivitet i en længere periode. Minimering af langsigtede bivirkninger gennem strategier til bedre at individualisere behandlingen er blevet anerkendt som en prioritet af det amerikanske NIH.

Bestræbelser på at identificere risikofaktorer for cisplatin-toksicitet er tidligere blevet rapporteret hos pædiatriske cancerpatienter. Pussegoda og kolleger identificerede større risiko for høretab med cisplatin hos børn, der bar single nucleotid polymorphisms (SNP'er) i thiopurin S-methyltransferase (TPMT) og catechol-O-methyltransferase (COMT) gener. Disse geners rolle i at forudsige risiko for ototoksicitet er dog forblevet kontroversiel med både bekræftende og modstridende rapporter. To uafhængige undersøgelser identificerede SNP'er i genet acylphosphatase 2 (ACYP2) som værende prædiktive for ototoksicitet i pædiatriske populationer. Yderligere undersøgelser har impliceret lægemiddeltransportere involveret i cisplatin-disposition, herunder multilægemiddel- og toksinekstruderingsprotein 1 (MATE1), at være forbundet med platinrespons og toksicitet. In vitro eksperimenter og know-out undersøgelser identificerede cisplatin som et substrat for MATE1. Til dato er der stadig en mangel på data, der undersøger sammenhængen mellem genetiske faktorer og høretab hos voksne LASCCHN-patienter. Et prospektivt kohortestudie udført på LHSC i samarbejde med Dr. Richard Kim undersøgte 206 voksne LASCCHN-patienter, der fik CRT med cisplatin, og identificerede fire uafhængige risikofaktorer for cisplatin-relateret høretab. Risikoen for høretab var øget med tilstedeværelsen af ​​COMT SNP'er (HR = 1,75; 95% CI, 1,17 - 2,52), mens MATE1 reducerede risikoen (HR = 0,46; 95% CI, 0,26 - 0,84). Risikoen for høretab blev reduceret med cisplatin administreret på en ugentlig lav dosis (LD) sammenlignet med et HD-skema. PFS og OS var ens mellem SNP-kohorter og patienter behandlet med ugentlige LD-cisplatin- og HD-cisplatin-regimer. For at validere disse resultater og bekræfte fordelene ved det pragmatiske endepunkt af hørerelateret QOL, foreslår efterforskerne et prospektivt randomiseret klinisk forsøg, der sammenligner HD og ugentlig LD-cisplatin.

Opinionsledere såsom National Comprehensive Cancer Networks retningslinjer støtter brugen af ​​ugentligt LD-cisplatin som et rimeligt alternativ til HD-cisplatin, når det administreres samtidig med stråling. Mens undersøgelsen udført på LHSC observerede ugentlige LD-patienter havde reduceret ototoksicitet med lignende effekt sammenlignet med HS-patienter, er der ingen randomiserede kontrolundersøgelsesdata i LASCCHN, der understøtter denne praksis. De nuværende retningslinjer fra American Society of Clinical Oncology (ASCO) understøtter HD-cisplatin i denne indstillingsbaserede evidensstyrke. Derfor forbliver det optimale skema og dosering af cisplatin, når det administreres som en del af CRT i den kurative hensigtsbehandling af patienter med LASCCHN, uafklaret, hvilket understøtter klinisk ligevægt med hensyn til, hvad der udgør den "bedste" tilgang.

Efterforskernes primære hypotese er, at LD ugentlig cisplatin 40 mg/m² er forbundet med reduceret hyppighed af alvorligt høretab og forbedret hørerelateret QOL sammenlignet med konventionel HD cisplatin 100 mg/m² dag 1, 22 og 43 (kontrolarm) i LASCCHN patienter behandlet med CRT. Endvidere antager efterforskerne, at en betydelig del af risikoen for cisplatin-relateret høretab kan tilskrives individuelle forskelle i farmakogenomiske faktorer, der påvirker cisplatin-dispositionen, som kunne identificeres før behandling.