Optimering af håndteringen af seglcellepatienter på Hydroxyurea: Værdien af terapeutisk farmakologisk overvågning (OPTIMDREP)
Kort resumé: * En kort beskrivelse af den kliniske undersøgelse, herunder en kort redegørelse for den kliniske undersøgelses hypotese, skrevet i et sprog beregnet til lægfolk.
Begrænsning: 5000 tegn.
Alvorlige former for seglcellesyndrom er karakteriseret ved forekomsten af gentagne vaso-okklusive kriser (CVO), tidlige komplikationer og en høj morbiditet og mortalitet hos disse patienter. Intensiveret behandling er derefter påkrævet med indførelse af hydroxyurinstofbehandling og derefter, hvis det viser sig ineffektivt, et transfusionsprogram eller endda en hæmatopoietisk stamcelle-allograft. Disse sidstnævnte behandlinger frembyder betydelige risici for bivirkninger for patienten (hæmokromatose, erytrocyt-alloimmunisering til transfusionsprogrammet, risiko for GVH, kemoterapi-relateret toksicitet, MVO for allotransplantatet).
Hydroxyurea (HU) er den første behandling baseret på seglcellesygdommens specifikke patofysiologi. Det er den første linje af terapeutisk intensivering for voksne patienter og børn (alder ≥ 2 år) med alvorlig seglcellesygdom. Ved hovedsageligt at øge procentdelen af føtalt hæmoglobin (HbF), reducerer HU hyppigheden af CVO, komplikationer, hospitalsindlæggelser og forlænger patienternes forventede levetid.
Startdosis af HU, anbefalet af ANSM, er 15 mg/kg/d én gang dagligt. Den optimale dosis kan dog ikke forudsiges ved behandlingsstart, hvorfor en dosisjustering er vigtig. Den sædvanlige dosis er mellem 15 og 35 mg/kg pr. dag.
Typisk øges dosis hver 3. måned, indtil en mild myelosuppression, som patienten tolererer, er nået, hvilket indikerer, at den maksimalt tolererede dosis (MTD) er nået. Når dosis af HU har nået MTD, er forholdet mellem kliniske (reduceret hyppighed af vaso-okklusive angreb) og biologiske (bedre % af HbF) fordele og risiko (toksicitet) optimalt for patienten.
Ulemperne ved denne praksis er, at:
- dosiseskalering kan være lang (9-12 måneder)
- klinikere kan være tilbageholdende med at eskalere HU til MTD
- patienter behandles suboptimalt i den terapeutiske tilpasningsperiode.
Nyligt arbejde har vist, at det er fordelagtigt for patienten at justere startdosis ved hjælp af en farmakologisk terapeutisk tilgang ud over at overvåge hæmatologisk tolerance.
Ved at tilpasse dosis af HU ved at bruge en måling af arealet under kurven (AUC) ved den indledende indtagelse af HU ved en standardiseret dosis (20 mg/kg/dag), ville MTD'en blive opnået i en hurtigere tidsramme på 6- 9 måneder.
Det primære formål med vores forsøg er at identificere den metode, der mest effektivt vil reducere tiden til at nå MTD (terapeutisk mål). Den umiddelbare fordel vil være en reduktion i CVO, som er det største kliniske problem og fører til en risiko for komplikationer ved seglcellesygdom.
Studieoversigt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljeret beskrivelse
• Informationsbesøg (V0 - 7 dage til V0 - 6 måneder) Patienter, der ses i en rutinekonsultation, vil blive informeret om projektet i en samtale med lægen, og informationsfolderen vil blive givet til patienten og/eller dennes forældre . I tilfælde af, at en patient bliver indlagt på en konventionel afdeling, vil information om undersøgelsen blive givet i et møde med lægen. De vil have 7 dage til at tænke over det. Hvis de accepterer at deltage i undersøgelsen, vil der blive lavet en anden aftale, med tilstrækkelig tid til refleksion, til underskrivelse af samtykkeerklæringen.
Mindreårige patienters information og samtykke vil være genstand for en tilpasset procedure. Eksempelvis vil der blive givet et specifikt varsel til børn i en forståelig alder (under 11 år). Derudover vil der blive udleveret en informationsfolder, som er tilpasset forståelsesniveauet for hver alderskategori for mindreårige patienter (11 til 16 år; voksne).
• Inklusionsbesøg (V0 - 7 dage til V0 - 173 dage) Forud for enhver forskningsrelateret undersøgelse er det gratis, informerede og underskrevne samtykke fra forældrene og den mindreårige, hvis det er relevant, den juridiske repræsentant eller patienten, hvis alder, opnås efter at en betænkningstid er blevet overholdt.
Datoen, hvor forsøgspersonen (eller forældrene og den mindreårige, hvis det er relevant, eller den juridiske repræsentant) indvilligede i at deltage i forskningen, er noteret i den medicinske journal, ligesom datoen for enhver indsigelse mod deltagelse, hvis det er relevant. .
Derudover vil der blive indhentet samtykke fra den mindreårige, hvis han/hun opnår sit flertal under sin deltagelse i forskningen.
Under dette besøg vil berettigelseskriterierne blive kontrolleret, og hvis patienten er berettiget, vil han/hun og/eller hans/hendes juridiske repræsentanter kunne underskrive samtykket.
- Randomiseringsbesøg (V0-besøg)
Følgende undersøgelser/handlinger vil blive udført for at bekræfte forsøgspersonens berettigelse til yderligere deltagelse i undersøgelsen:
- Indsamling af medicinsk, kirurgisk og livsstilshistorie
- Fysisk undersøgelse (vægt, højde, blodtryk, puls, lægeundersøgelse)
Randomisering udføres derefter af efterforskeren (eller en delegeret person) via internettet ved hjælp af Cleanweb-platformen, som tilgås af efterforskeren eller den delegerede person ved hjælp af deres personlige adgangskoder. Det giver mulighed for tildeling af behandlingsgruppen, dvs.
- Arm A (kontrol): Dosisjustering baseret på hæmatologisk vurdering
- Arm B (eksperimentel): Dosisjustering baseret på AUC ved D1, derefter kontrol af det farmakokinetiske mål ved T2H og monitorering af hæmatologisk tolerance.
- HU indtages derefter oralt:
Lægemidlet skal tages under de sædvanlige forhold for børn:
Prøver tages derefter på EDTA-rør. De vil tillade beregningen af patientens eksponering for lægemidlet (AUC).
Patienten får udleveret en recept på en test, der skal udføres i byen på D15 efter indførelse af HU eller efter dosisjustering, for at vurdere tolerance (MTD).
• Besøg V1 (M3) Som ved første besøg udføres de sædvanlige kliniske og biologiske undersøgelser.
Da resultaterne af PK-analysen og tolerancen (MTD) er tilgængelige, foreslås en dosisjustering i henhold til patientens randomiseringsarm og uden at overskride den maksimale dosis på 35 mg/kg:
- Arm A: justering i trin på 5 mg/kg (eller 2,5 mg/kg hvis CrCl<60ml/min) i henhold til maksimal toksisk dosis (MTD).
Arm B: Tilpasning efter V1 HU AUC. En recept på en CBC, der skal udføres i byen på D15 efter dosisjusteringen, gives til patienten for at vurdere tolerance.
- V2 besøg (M6 +/- 1 måned) Som ved første besøg udføres de sædvanlige kliniske og biologiske undersøgelser.
Da resultaterne af PK-analysen og tolerancen (MTD) er tilgængelige, foreslås en dosisjustering i henhold til patientens randomiseringsarm og uden at overskride den maksimale dosis på 35 mg/kg:
- Arm A: justering i trin på 5 mg/kg (eller 2,5 mg/kg hvis CrCl<60ml/min) i henhold til maksimal toksisk dosis (MTD).
Arm B: Tilpasning efter V1 HU AUC. En recept på en CBC, der skal udføres i byen på D15 efter dosisjusteringen, gives til patienten for at vurdere tolerance.
- Besøg 3 (M9 +/- 1 måned) og besøg 4 (M12 +/- 1 måned):
Som ved første besøg udføres de sædvanlige kliniske og biologiske undersøgelser.
Da resultaterne af PK-analysen og tolerancen (MTD) er tilgængelige, foreslås en dosisjustering i henhold til patientens randomiseringsarm og uden at overskride den maksimale dosis på 35 mg/kg:
- Arm A: justering i trin på 5 mg/kg (eller 2,5 mg/kg hvis CrCl<60ml/min) i henhold til maksimal toksisk dosis (MTD).
Arm B: Tilpasning efter V1 HU AUC. En recept på en CBC, der skal udføres i byen på D15 efter dosisjusteringen, gives til patienten for at vurdere tolerance.
• Besøg V5 (M15) På besøgsdagen 5 bydes patienten velkommen på afdelingen.
- HU tages i den sædvanlige dosis.
- Derefter tages de farmakokinetiske prøver.
Efterfølgende opfølgning:
Undersøgelsen kræver ikke specifik opfølgning. Patienter vil dog fortsat blive fulgt af deres henvisende læge på et daghospital eller i en konsultation hver 3. måned, i henhold til de sædvanlige behandlingsformer.
Undersøgelsestype
Tilmelding (Anslået)
Fase
- Ikke anvendelig
Kontakter og lokationer
Studiekontakt
- Navn: Mariem DRIDI
- Telefonnummer: +33 3 88 11 60 08
- E-mail: mariem.dridi@chru-strasbourg.fr
Undersøgelse Kontakt Backup
- Navn: Myriam DURAND
- Telefonnummer: +33 3 88 115 124
- E-mail: myriam.durand@chru-strasbourg.fr
Studiesteder
-
-
-
Strasbourg, Frankrig, 67091
- Rekruttering
- Strasbourg University Hospital
-
Kontakt:
- Mariem DRIDI
- Telefonnummer: +33388116008
- E-mail: mariem.dridi@chru-strasbourg.fr
-
Kontakt:
- Myriam DURAND
- Telefonnummer: +33388115124
- E-mail: myriam.durand@chru-strasbourg.fr
-
-
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
- Barn
- Voksen
Tager imod sunde frivillige
Beskrivelse
Inklusionskriterier:
- Forsøgspersoner i alderen mellem 2 og 35 år.
- Til meget små børn initieres hydroxyurinstof kun i tilfælde af svær seglcellesygdom.
- Seglcelle-genotype: HbSS
- Forsøgspersoner, der har været indlagt for CVO inden for de sidste 3 måneder, og for hvem HU-behandling skal påbegyndes, og/eller hvis behandling ikke er afbalanceret eller er mindre end 30 mg/kg, uanset behandlingens længde
- For en kvinde i den fødedygtige alder:
- Negativ blodgraviditetstest ved inklusionsbesøget
- Patient, der accepterer højeffektiv prævention i løbet af undersøgelsens deltagelse og 182 dage efter afbrydelse af undersøgelsen eller behandlingen.
- Påbegyndelse af HU-behandling hos en patient, der kræver intensivering af terapi i forbindelse med seglcellesygdom
- Patient indlagt (f. vaso-okklusiv krise) og/eller hvis HU-behandling ikke er afbalanceret (MTD ikke nået)
Informeret samtykke underskrevet i givet fald af:
- Patienten og/eller
- Indehaveren/indehaverne af forældremyndigheden og den mindreårige, hvis den er i stand til at skelne
- Person, der er tilsluttet en social sygesikringsordning eller begunstiget
- Person, der er blevet informeret om resultaterne af den forudgående lægeundersøgelse, og/eller som indehaveren af forældremyndigheden er (er) blevet informeret om
- Personen er i stand til at forstå formålene og risiciene ved forskningen og give dateret og underskrevet informeret samtykke
Eksklusionskriterier:
- HU-patient, som har opnået MTD (baseret på hæmatologiske kriterier) eller ikke er terapeutisk ineffektiv eller hydroxyurinstofdosering > 35 mg/kg/dag.
- Afvisning af at acceptere brugen af en højeffektiv præventionsmetode som defineret under HU-behandling og i 182 dage for kvinder og 92 dage for mænd efter en sådan behandling (kun fertile patienter)
- Patient med forældreplan inden for 18 måneder
- Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne i lægemidlet
- Svært nedsat leverfunktion
- Alvorlig nyreinsufficiens
- Giftige tegn på myelosuppression
- Neutrofiler < 1500/mm3
- Blodplader < 80 000/mm3
- Hæmoglobin < 4,5 g/dL
- Retikulocytter < 80.000/mm3, hvis hæmoglobinkoncentration < 9 g/dL
- Patient med transfusion, udvekslingstransfusion eller administration af erytropoietin inden for 3 måneder efter inklusion
- Patient med HIV
- Ude af stand til at give emnet informeret information (emne i en nødsituation)
- Forsøgspersonens manglende evne til at gennemgå den medicinske opfølgning af forsøget af geografiske, sociale eller psykologiske årsager
- Emne under værgemål eller kuratur
- Graviditet eller amning i tilfælde af unge eller voksne
- Emne i en udelukkelsesperiode (bestemt af en tidligere eller igangværende undersøgelse)
- Samtidig inklusion i et andet lægemiddelstudie
- Emne under retsbeskyttelse
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Randomiseret
- Interventionel model: Parallel tildeling
- Maskning: Dobbelt
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Ingen indgriben: Arm A (kontrol)
DAfhængig af hæmatologisk tolerance (MTD) foreslås dosisjustering om nødvendigt for at opnå neutrofiler mellem 1,5 - 3,0 G/L og retikulocytter mellem 100 - 200 G/L, uden at overskride den maksimale dosis på 35 mg/kg.
Titreringstrinnet er 5 mg/kg undtagen i tilfælde af CrCl ≤ 60 ml/min; 2,5 mg/kg trin i dette tilfælde.
|
|
|
Eksperimentel: Arm B
HU dosistilpasning i henhold til:
|
HU dosistilpasning i henhold til:
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Sammenligning af tiden til opnået MTD i 2 grupper seglcellepatienter på hydroxyurinstof med forskellig behandlingsopfølgningsmetodik: MTD-opfølgning eller terapeutisk farmakologisk monitorering
Tidsramme: Teoretisk startdato: januar 2023 Varighed af inklusionsperiode: 30 måneder Varighed af hvert fags deltagelse: 16 måneder Samlet studievarighed: 46 måneder
|
- Arm A (kontrol): Dosisjusteringen er kvartalsvis fra M3 og fremefter og vil blive foretaget på hæmatologisk (WBC) tolerance. Forøgelsen af dosis i HU vil være 5 mg/kg hver 3. måned (eller 2,5 mg/kg i tilfælde af nyreinsufficiens med ClCr ≤ 60 ml/min) indtil MTD er opnået og inden for en grænse på 35 mg/kg/dag (max 2500mg). - Arm B (eksperimentel): Dosisjustering vil blive foretaget ved M3-besøget baseret på resultaterne af den farmakokinetiske analyse (AUC) udført på dagen for den første HU-indtagelse efter inklusion. Ved de kvartalsvise besøg V1 (3 måneder) til V4 (12 måneder) vil der blive udført en HU-analyse på tidspunktet T = 2H forbundet med monitorering af hæmatologisk monitorering af hæmatologisk tolerance for at verificere den farmakokinetiske stabilitet hos barnet efter dosisjusteringen. |
Teoretisk startdato: januar 2023 Varighed af inklusionsperiode: 30 måneder Varighed af hvert fags deltagelse: 16 måneder Samlet studievarighed: 46 måneder
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Efterforskere
- Ledende efterforsker: Paillard, University Hospital, Strasbourg, France
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart (Faktiske)
Primær færdiggørelse (Anslået)
Studieafslutning (Anslået)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (Faktiske)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Faktiske)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Yderligere relevante MeSH-vilkår
Andre undersøgelses-id-numre
- 8100
Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter
Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt
Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .
Kliniske forsøg med Seglcellesygdom
-
Universitaire Ziekenhuizen KU LeuvenAktiv, ikke rekrutterendeLymfom | Hodgkin lymfom | Non-Hodgkin lymfom (follikulært, diffust B-cel lymfom, PTLD og Mantle Cel lymfom)Belgien
-
University of BolognaNovartisUkendtMyeloproliferative lidelser | Hypereosinofilt syndrom | Kronisk eosinofil leukæmi (CEL)Italien
-
AHS Cancer Control AlbertaCross Cancer InstituteAfsluttetOmfattende Stage Small Cel Lung CancerCanada
-
Novartis PharmaceuticalsAfsluttetKronisk myeloid leukæmi (CML) | Philadelphia kromosom positiv akut lymfoblastisk leukæmi (Ph+ ALL) | Andre Glivec/Gleevec-indicerede hæmatologiske lidelser (HES, CEL, MDS/MPN)Den Russiske Føderation