Optimierung der Behandlung von Sichelzellenpatienten unter Hydroxyharnstoff: Der Wert der therapeutischen pharmakologischen Überwachung (OPTIMDREP)

• Informationsbesuch (V0 – 7 Tage bis V0 – 6 Monate) Patienten, die in einer Routinekonsultation behandelt werden, werden in einem Gespräch mit dem Arzt über das Projekt informiert und die Informationsbroschüre wird dem Patienten und/oder seinen Eltern ausgehändigt . Wird ein Patient auf einer konventionellen Station aufgenommen, erfolgt die Aufklärung über die Studie in einem Gespräch mit dem Arzt. Sie haben 7 Tage Zeit, darüber nachzudenken. Wenn sie der Teilnahme an der Studie zustimmen, wird ein zweiter Termin mit ausreichend Zeit zum Nachdenken zur Unterzeichnung der Einverständniserklärung vereinbart.

Die Aufklärung und Einwilligung minderjähriger Patienten wird Gegenstand eines angepassten Verfahrens sein. Beispielsweise wird für Kinder ab einem nachvollziehbaren Alter (unter 11 Jahren) ein gesonderter Hinweis vorgesehen. Darüber hinaus wird für minderjährige Patienten (11 bis 16 Jahre; Erwachsene) eine Informationsbroschüre bereitgestellt und an den Kenntnisstand der jeweiligen Alterskategorie angepasst.

• Einschlussbesuch (V0 – 7 Tage bis V0 – 173 Tage). Vor jeder forschungsbezogenen Untersuchung ist die kostenlose, informierte und unterschriebene Zustimmung der Eltern und des Minderjährigen, falls zutreffend, des gesetzlichen Vertreters oder des Patienten, falls vorhanden, erforderlich Alter, wird nach Einhaltung einer Bedenkzeit ermittelt.

Das Datum, an dem der Proband (oder ggf. die Eltern und der Minderjährige oder der gesetzliche Vertreter) der Teilnahme an der Forschung zugestimmt haben, wird in der Krankenakte vermerkt, ebenso wie ggf. das Datum eines etwaigen Einspruchs gegen die Teilnahme .

Darüber hinaus wird die Einwilligung der minderjährigen Person eingeholt, wenn diese während der Teilnahme an der Forschung die Volljährigkeit erreicht.

Bei diesem Besuch werden die Zulassungskriterien überprüft und wenn der Patient berechtigt ist, können er/sie und/oder seine/ihre gesetzlichen Vertreter die Einwilligung unterzeichnen.

- Randomisierungsbesuch (V0-Besuch)

Die folgenden Untersuchungen/Maßnahmen werden durchgeführt, um die Eignung des Probanden für eine weitere Teilnahme an der Studie zu bestätigen:

• Sammlung medizinischer, chirurgischer und lebensstilbezogener Anamnese
• Körperliche Untersuchung (Gewicht, Größe, Blutdruck, Herzfrequenz, ärztliche Untersuchung)

• Die Randomisierung erfolgt dann durch den Prüfer (oder eine beauftragte Person) über das Internet mithilfe der Cleanweb-Plattform, auf die der Prüfer oder die beauftragte Person mit ihren persönlichen Zugangscodes zugreifen kann. Es ermöglicht die Zuordnung der Behandlungsgruppe, d.h.:

  • Arm A (Kontrolle): Dosisanpassung basierend auf der hämatologischen Beurteilung
  • Arm B (experimentell): Dosisanpassung basierend auf der AUC bei D1, dann Kontrolle des pharmakokinetischen Ziels durch T2H und Überwachung der hämatologischen Toleranz.
• HU wird dann oral eingenommen:

Das Arzneimittel sollte unter den für Kinder üblichen Bedingungen eingenommen werden:

Anschließend werden Proben in EDTA-Röhrchen entnommen. Sie ermöglichen die Berechnung der Exposition des Patienten gegenüber dem Arzneimittel (AUC).

Dem Patienten wird nach Einführung der HU bzw. nach Anpassung der Dosierung ein Test zur Beurteilung der Verträglichkeit (MTD) am Tag 15 in der Stadt verordnet.

• Besuch V1 (M3) Wie beim ersten Besuch werden die üblichen klinischen und biologischen Untersuchungen durchgeführt.

Da die Ergebnisse des PK-Assays und der Toleranz (MTD) vorliegen, wird eine Dosisanpassung entsprechend dem Randomisierungsarm des Patienten und ohne Überschreitung der Höchstdosis von 35 mg/kg vorgeschlagen:

• Arm A: Anpassung in 5-mg/kg-Schritten (oder 2,5 mg/kg, wenn CrCl <60 ml/min) entsprechend der maximalen toxischen Dosis (MTD).

• Arm B: Anpassung gemäß V1 HU AUC. Zur Beurteilung der Verträglichkeit wird dem Patienten ein Rezept für die Durchführung eines Blutbildes am Tag 15 nach der Dosisanpassung in der Stadt ausgehändigt.

  • V2-Besuche (M6 +/- 1 Monat) Wie beim ersten Besuch werden die üblichen klinischen und biologischen Untersuchungen durchgeführt.

Da die Ergebnisse des PK-Assays und der Toleranz (MTD) vorliegen, wird eine Dosisanpassung entsprechend dem Randomisierungsarm des Patienten und ohne Überschreitung der Höchstdosis von 35 mg/kg vorgeschlagen:

• Arm A: Anpassung in 5-mg/kg-Schritten (oder 2,5 mg/kg, wenn CrCl <60 ml/min) entsprechend der maximalen toxischen Dosis (MTD).

• Arm B: Anpassung gemäß V1 HU AUC. Zur Beurteilung der Verträglichkeit wird dem Patienten ein Rezept für die Durchführung eines Blutbildes am Tag 15 nach der Dosisanpassung in der Stadt ausgehändigt.

  • Besuch 3 (M9 +/- 1 Monat) und Besuch 4 (M12 +/- 1 Monat):

Wie beim ersten Besuch werden die üblichen klinischen und biologischen Untersuchungen durchgeführt.

Da die Ergebnisse des PK-Assays und der Toleranz (MTD) vorliegen, wird eine Dosisanpassung entsprechend dem Randomisierungsarm des Patienten und ohne Überschreitung der Höchstdosis von 35 mg/kg vorgeschlagen:

• Arm A: Anpassung in 5-mg/kg-Schritten (oder 2,5 mg/kg, wenn CrCl <60 ml/min) entsprechend der maximalen toxischen Dosis (MTD).

• Arm B: Anpassung gemäß V1 HU AUC. Zur Beurteilung der Verträglichkeit wird dem Patienten ein Rezept für die Durchführung eines Blutbildes am Tag 15 nach der Dosisanpassung in der Stadt ausgehändigt.

  • Besuch V5 (M15) Am Tag des Besuchs 5 wird der Patient in der Abteilung begrüßt.

• HU wird in der üblichen Dosierung eingenommen.
• Anschließend werden die pharmakokinetischen Proben entnommen.

Nachfolgendes Follow-up:

Die Studie erfordert keine besondere Nachbereitung. Die Patienten werden jedoch gemäß den üblichen Behandlungsmodalitäten weiterhin alle drei Monate von ihrem überweisenden Arzt in einer Tagesklinik oder in einer Sprechstunde betreut.