Butyrat og taurin til kronisk postkirurgisk smerte hos voksne hjerte kirurgiske patienter

Smerter i hjertekirurgi postoperativ smerte efter hjertekirurgi forbliver betydelig på trods af opioider. Dårligt kontrolleret akut postoperativ smerte er forbundet med bivirkninger, herunder forsinket bedring, øgede komplikationer og udviklingen af ​​kronisk postkirurgisk (CPSP). CPSP er almindelig efter hjertekirurgi med rapporteret forekomst op til 50%. CPSP påvirker patienternes livskvalitet markant og øger sundhedsomkostningerne. Effektiv smertehåndtering er derfor afgørende for optimal patientinddrivelse og tilfredshed efter hjertekirurgi.

Traditionelle smertestillende midler, såsom opioider og ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID) har været bærebjælken i smertehåndtering. Imidlertid er deres anvendelse i hjertekirurgi ofte begrænset af bivirkninger, herunder afhængighed, tolerance, respiratorisk undertrykkelse, blødning og nedsat nyrefunktion. Nylig forskning fremhævede den potentielle rolle af kortkædede fedtsyrer (SCFA'er) i modulering af smerteopfattelse og inflammatoriske reaktioner. SCFA'er produceres ved gæring af diætfibre af tarmmikrobiota. De mest rigelige SCFA'er er acetat, propionat og butyrat. Bortset fra at være en primær energikilde for kolonocytter og spiller afgørende rolle i opretholdelsen af ​​tarmsundhed, påvirker SCFAS systemisk inflammatorisk respons og smertemodulation, der potentielt kan gavne akut og kronisk smertehåndtering. Butyrat er den mest studerede SCFA inden for smerteforskning. Butyrat udøver dens virkninger ved binding til SCFA -receptorerne, der er til stede i både Central (CNS) og perifert nervesystem (PNS). Det fremmer histonacetylering ved at hæmme aktiviteten af ​​histondeacetylater (HDAC'er), hvilket fører til opregulering af antiinflammatoriske cytokiner og nedregulering af pro-inflammatoriske mediatorer, hvilket kan hjælpe med at mindske smerter forbundet med betændelse. Voksende bevis antydede, at HDAC'er og histondeacetylering er vigtige i udvikling og vedligeholdelse af kronisk smerte. Dyrestudier indikerede, at administration af HDACS -hæmmere kunne bruges til behandling af kronisk smerte.19 Butyrat påvirker frigivelsen af ​​neurotransmittere i CNS, herunder serotonin og GABA, der spiller betydelige roller i smerteopfattelse og modulation gennem central mekanisme. Butyrat modulerer også signalvejen i tarm-hjerne-aksen og aktiverer vagusnerven for at regulere nociceptiv transmission og kronisk smerte. Konsekvenserne af butyrat for smertehåndtering er mangefacetterede. Dens antiinflammatoriske egenskaber kunne reducere postoperativ smerte og behovet for traditionelle smertestillende midler, hvilket minimerer risikoen for opioidrelaterede bivirkninger. Ved at forbedre tarm-hjerne-aksen kan butyrat desuden forbedre den samlede oplevelse af smerte og kvaliteten af ​​bedring efter operationen.

Taurine er for nylig blevet undersøgt for sin potentielle rolle i smertehåndtering. Det er en speciel aminosyre, fordi den ikke er involveret i proteinsyntese eller energioversættelse, men har vigtige roller i cellulære funktioner såsom membranstabilisering, calciumhomeostase og neurotransmission. Det har vist sig at inducere analgesi på både rygmarvs- og perifere niveauer og hæmmer neuronal aktivitet gennem veksling af kalium-, calcium- og chloridfluxer i hjernen. Dyrestudier hos rotter antydede, at taurin medierede sin smertestillende virkning via kolinergmekanisme, at forbehandling med muscariniske antagonister kunne vende analgesien induceret af taurin. Da muskarinreceptorer er involveret i opioidtolerance, har taurin derfor overtaget sin rolle i at afbøde tolerance med gentagen opioidadministration. Emerging bevis fremhæver potentialet for butyrat og taurin for at forbedre bedring ved at modulere smerteopfattelse, inflammatorisk respons og tarm-hjerne-aksen. Denne undersøgelse foreslår at evaluere deres virkning på kvaliteten af ​​bedring efter hjertekirurgi med det formål at etablere disse forbindelser som sikre, effektive og gennemførlige interventioner til forbedring af postoperative resultater.

Det, vi ved fra tidligere forskningsprækliniske undersøgelser, har vist sammenhængen mellem SCFA'er og smerter. Visceral overfølsomhed blev observeret hos kimfrie mus, og smertens adfærd kunne normaliseres ved fækal mikrobiota-transplantation (FMT). Derudover øges smerterelaterede receptorer og cytokiner i rygmarven hos kimfrie mus. Disse resultater antydede, at SCFA'er kunne være involveret i regulering af smerteoverfølsomhed. Tidligere undersøgelser observerede, at butyratproducerende mikrobiota reduceres hos irritable tarmsyndrompatienter, og butyrattilskud lettede mavesmerter hos patienter med IBS. Butyratadministration lindrede også visceral smerte, neuropatisk smerte, nitroglycerin-induceret migræne-lignende smerte hos gnavere. Hos patienter med reumatoid arthritis reducerer butyratadministration arthritis alvorlighed.

Dyrestudier og smertemodeller har vist antinociceptive virkninger af taurin. Intratekal injektion af taurin hos rotter inhiberede mekanisk allodyni, termisk allodyni og hyperalgesi. Tilsætning af glycinreceptorantagonist i den samme undersøgelse vendte den smertestillende virkning af taurin. Da glycinreceptorer er til stede ved rygmarvets dorsale horn. Resultaterne antydede glycinergisk vej som en af ​​mekanismerne til taurin-medieret analgesi. Glycinergiske neuroner er ikke kun placeret i rygmarven som interneuroner, men også omfatter den faldende inhiberende vej, taurin kan derfor være en hæmmende modulator af rygmarvsmerter i inflammatorisk og neuropatisk smerte. En anden undersøgelse af neuropatiske smertemodeller rapporterede, at diættilskud med taurin undertrykt hyperalgesi hos rotter. Taurin kan undertrykke produktionen af ​​reaktive iltarter, der er involveret i udviklingen af ​​inflammatorisk smerte og neuropatisk smerte. Desuden modulerer taurin glutaminerg neurotransmission, der spiller en afgørende rolle i central sensibilisering og kroniske smertsyndromer.

Innovation

Bivirkninger er uundgåelige for traditionelle smertestillende midler, der bruges i perioperativ periode. Dette er især afgørende for hjerteanæstesi, som længe har været opioidbaseret og regional anæstesi til åben hjerteoperation er mindre veludviklet. Det er derfor bydende nødvendigt at søge efter alternative smertestillende midler med minimale bivirkninger, der letter opioidbesparende og forbedrer kvaliteten af ​​bedring for hjertekirurgiske patienter. Kronisk smerte er almindelig i hjertekirurgi. Lokale data i vores center foreslog, at 30-40% forekomst af CPSP 3 måneder efter operationen. Der har ikke været nogen effektive interventioner til forebyggelse af CPSP. Da akut postoperativ smerte er en af ​​de signifikante og modificerbare risikofaktorer for CPSP, er tilfredsstillende smertekontrol bydende for hjertekirurgiske patienter. Voksende litteraturer antydede, at kirurgiske patienter har en øget risiko for kronisk opioidbrug. Afbalancering af postoperativ akut smertehåndtering og vedvarende opioidbrug efter operation har været udfordrende for læger. Brug af alternative smertestillende midler med minimale bivirkninger for at opnå opioid-sparende i den perioperative fase er derfor et vigtigt forskningsspørgsmål. Taurin og butyrat er i øjeblikket kommercielt formuleret som orale kosttilskud og kan derfor let administreres som præmedikering og som en del af den multimodale analgesi perioperativt. På trods af det stærke videnskabelige fundament, der støtter smertestillende potentiale for butyrat og taurin i dyreforsøg, eksisterer ikke menneskelige data af høj kvalitet. Taurin syntetiseres i øjeblikket kommercielt i en ren form (dermed også egnet til veganere), generelt betragtes som sikker og billig (<US $ 1 pr. Gram). Butyrat er kommercielt tilgængelig (også vegansk-venlig) som en mikroindkapslet formulering for at undgå tidlig indtagelse i den øverste fordøjelseskanal, hvilket resulterer i mere målrettet behandling i den mere distale tarm. Butyrat er sikker og tolereres godt. Den mest almindeligt rapporterede klage er den ubehagelige lugt og smag, men disse elimineres i de indkapslede formuleringer. Den passende daglige dosis af natriumbutyrat til CPSP -behandling er ikke blevet fastlagt. Daglig dosis på op til 4 gram pr. Dag blev rapporteret at være sikker hos patienter med Crohns sygdom.

Mens taurin reducerer neuronal excitabilitet og betændelse ved centralnervesystemet, kan butyrat reducere systemisk betændelse og afbøde signalering af perifer smerter. Synergismen af ​​butyrat og taurin kan muligvis tilbyde forskellige, men alligevel gratis mekanismer til at tackle både perifere og centrale komponenter af smerte. Begge forbindelser er omkostningseffektive, kommercielt tilgængelige og sikre. Deres potentiale for at reducere opioidbrug er i overensstemmelse med moderne mål for forbedret bedring efter operationen (epoker), minimering af bivirkninger og forbedring af patienttilfredshed. Endvidere muliggør brugen af ​​Bayesian -optimeret forsøgsdesign mulighed for adaptive ændringer, ressourceeffektivitet og robuste konklusioner fra midlertidig analyse.

Undersøgelsesmål og hypotese

Vi sigter mod at evaluere effekten af ​​taurin og butyrat sammenlignet med standardpleje på CPSP hos patienter, der gennemgår hjerteoperation. Vi antager, at perioperativ taurin- og butyrattilskud vil reducere CPSP, forbedre kvaliteten af ​​bedring og smertekontrol med perioperativ opioidsparing, reduktion i smerte score og reduktion i opioidrelaterede bivirkninger.

Metoder og analyse

Undersøgelsespopulation og design Dette er en enkelt-center, fase II, randomiseret, placebo-kontrolleret, Bayesian designet dobbeltblindet forsøg udført på Prince of Wales Hospital, et tertiært hospital i Hong Kong. Efter at have fået skriftligt informeret samtykke, vil deltagerne blive tildelt tilfældigt til at modtage en kombination af taurin/butyrat eller identisk udseende kapsler dagen før operationen og i tre måneder efter operationen. Voksne patienter på 18 år eller ældre, gennemgår valgfri koronar bypass -transplantat (CABG), ventilreparation/udskiftning, kombineret CABG/ventilprocedure eller større aorta -procedure via sternotomi, vil blive inkluderet. Ekskluderingskriterier inkluderer akutkirurgi, redo-kirurgi, historie med kronisk smerte eller på kroniske opioider/beroligende midler, der allerede tager taurin eller butyrat inden tilmelding, nyresvigt med estimeret glomerulær filtreringshastighed <30 ml/min (beregnet ved cockcroft-gault-formel), reoperation inden for 24 timer efter operation, intraoperativ brug af remifentanil og indvendigt at give informeret aftræk.

Randomisering og skjult

Patienter tildeles tilfældigt til kombineret taurin/butyrat eller identisk udseende kapsler ved at tegne sekventielt nummererede, kodede, forseglede, uigennemsigtige indhyllinger, der hver indeholder den type interventionsopgave eller placebo. De forseglede konvolutter til randomisering udarbejdes af en tredjepart, der ikke deltog yderligere i undersøgelsen. Undersøgelsesundersøgere, det primære plejeteam og deltagerne er maskeret til gruppeopgaverne. Dette opnås ved at bruge en ikke -skelnen placebo (et proprietært produkt fra Colorcon kaldet Starcap - en blanding af pregelatiniseret majsstivelse og majsstivelse), der er fremstillet af et uafhængigt farmaceutisk selskab i det vestlige Australien.

Anæstesi og interventioner

1. Interventionel gruppe (kombination af taurin og butyrat): 4G taurin plus 4,8 g natriumbutyrat administreres oralt efter tilmelding dagen før operationen og derefter dagligt derefter i tre måneder efter operationen. Denne dosis af butyrat vælges for at maksimere enhver behandlingseffekt i postoperativ smerte. Butyrat blev rapporteret at være sikker ved denne dosis i en længere periode på 8 uger. Dosis af taurin betragtes som sikker i henhold til den europæiske fødevaresikkerhedsmyndighed og blev brugt i tidligere menneskelige perioperative forsøg. En human farmakokinetisk undersøgelse viste, at efter at have taget 4G taurin (32 mmol) oralt, nåede plasma-taurinniveauer et topniveau på 86 mg/l (eller 0,7 mmol/l) ved 1,5 timer, hvilket overskrider de fysiologiske plasma-taurinniveau (0,01-0,1 mmol/l), hvilket er nødvendigt for at udsætte sine farmakologiske fordele.
2. Placebogruppe: Skivelig placebokapsuler administreres mundtligt efter tilmelding dagen før operationen, efterfulgt af daglig administration i tre måneder efter operationen. Både taurin, butyrat og de ikke -skelnenes placebokapsler er hvide i farve.

Primært resultat Det primære resultat er forekomsten af ​​kronisk postkirurgisk smerte efter 3 måneder. Kronisk postkirurgisk smerte er en klinisk diagnose baseret på historie, defineret som smerte vedvarende i mindst tre måneder efter operationen, der ikke var til stede før operationen, eller som havde forskellige egenskaber, og andre mulige årsager til smerter er udelukket.

Sekundære resultater Langsigtet opfølgning udføres gennem ansigt til ansigt eller telefoninterviews ved 1, 3, 6 og 12 måneder efter operationen. Deltagerne rapporterede, at CPSP yderligere vil blive vurderet på grund af sværhedsgraden og påvirkningen af ​​kronisk smerte baseret på anbefalingerne fra IMMPACT, herunder den kortformede McGill Pain-spørgeskema-2 (SF-MPQ-2), den korte smerteinventar (BPI) interferensskala og den kinesiske version af Neuropathic Pain Spørgsmålet (NPQ).

Sekundære resultater inkluderer kvaliteten af ​​gendannelsesspørgeskemaet (QOR-15) på 72 timer efter ekstubation. Kvaliteten af ​​bedring anbefales til patientens komfort efter operationen og er meget gyldig og pålidelig patientcentreret resultatmål. Numerisk vurderingsskala (NRS) smerter score i hvile og under bevægelse målt til 12, 24, 48 og 72 timer efter ekstubation; Postoperative morfinbehov på ovenstående tidspunkter; Tiden til første morfin redning (på få minutter); intraoperative opioiderforbrug (omdannet til morfinækvivalens); Varighed af mekanisk ventilation; opholdslængde på ICU og hospital; bivirkninger forbundet med opioider såsom postoperativ kvalme og opkast (PONV); Dage i live og hjemme på dag 90 (DAAH-90); Kirurgiske stedinfektioner inden for 30 dage; Orale smertestillende midler ved udskrivning på hospitalet og 1, 3, 6 og 12 måneder efter operationen; og kronisk smerte målt med SF-MPQ-2, BPI og NPQ ved 1, 3, 6 og 12 måneder efter operationen.

Blodprøvetagning

Dyremodeller foreslog en positiv sammenhæng mellem serumbutyratkoncentration på T-cellefunktion til behandling af responsive kræftpatienter i området 0,1-0,2 MCG/ML og et omvendt forhold mellem en lignende serumkoncentration i behandlingsrespons hos schizofrene patienter. Imidlertid er det plasmaniveau, der kræves til analgesi hos mennesker, endnu ikke etableret. For at sikre, at undersøgelsesmedicinen når en klinisk meningsfuld plasmakoncentration efter gutabsorption og lever-førstepas, indsamles blodprøver inden for 72 timer efter operation for at analysere taurin- og butyratniveauer.

Da postoperativ betændelse toppe på 12-24 timer og falder til det normale ved 48-72 timer i fravær af komplikationer, indsamles blodprøver inden for 72 timer efter operationen til proteomisk analyse. Ved at integrere proteomiske data med perioperative kliniske variabler kan prediktorer for kronisk postkirurgisk smerte såvel som modificerbare faktorer, der påvirker smerteresultater, identificeres.

Overholdelseskontrol

Lægemiddeloverholdelse kontrollerer via blodprøvetagning og rektal pind. Plasmaniveauer af taurin og butyrat måles ved baseline efter at have taget informeret samtykke og 1 og 3 måneder efter operationen. Tilsvarende måles rektal pind til butyrat- og taurinniveau på samme tidspunkter. Rektal pinde udføres af forskningssygeplejersken. Da undersøgelsens lægemiddelkapsler alle vil blive givet til deltagerne inden udledning efter kirurgisk hospital, tælles antallet af resterende kapsler under opfølgningsbesøg for at kontrollere for overholdelsen.

Statistisk analyse

Undersøgelsen vedtager en Bayesian -ramme for at evaluere effektiviteten af ​​en ny kombination af butyrat og taurin til reduktion af forekomsten af ​​CPSP efter 3 måneder. En prøvestørrelse på 180 patienter (90 pr. ARM) baseret på Bayesian -simulering (Institut for Biostatistik, University of Texas MD Anderson Cancer Center, https://biostatistics.mdanderson.org/shinyapps/rbop2/) Angiver en Power 87,0% for at detektere en absolut risikoreduktion i kronisk smerteforekomst på 20% (fra en basislinje på 30% til 10%). Den klinisk meningsfulde absolutte risikoreduktion i CPSP er indstillet til 6%. Skulle ikke-flydende demonstreres i dette fase II-forsøg, vil det give baseline-data til at informere fremtidig forskning for demonstration om overlegenhed.

I betragtning af et drop-out på 20%øges den samlede prøvestørrelse til 216 patienter (108 pr. ARM). Blindede foreløbige analyser vil blive udført ved hver 72 randomiserede patienter, indtil målprøvestørrelsen 216 er randomiseret. Betingelserne for at stoppe for overlegenhed og nytteløshed er som følger:

• Stop for effektivitet: Hvis den bageste sandsynlighed for en klinisk meningsfuld reduktion i CPSP (≥6%) overstiger 95%, vil forsøget stoppe, og kombinationen af ​​butyrat og taurin vil blive betragtet som effektiv.
• At stoppe for nytteløshed: Hvis den bageste sandsynlighed for at opnå en meningsfuld reduktion i CPSP -forekomst er mindre end 5%, vil forsøget stoppe, og interventionen vil blive betragtet som ineffektiv. En demonstreret ikke-futilitet kan give baseline-data for at informere fremtidige forsøg med større skala med tilstrækkelig magt til at demonstrere overlegenhed.
• Fortsat til næste trin: Hvis den bageste sandsynlighed ligger mellem 5% og 95%, vil forsøget fortsætte til den næste midlertidige analyse, og yderligere 66 patienter (33 pr. Gruppe) rekrutteres.

Analyse af bageste sandsynligheder

På hvert trin beregnes den bageste sandsynlighed for at opnå en ≥6% reduktion i CPSP -forekomst ved anvendelse af den Bayesiske hierarkiske model som beskrevet ovenfor. Den bageste fordeling af effektstørrelsen opsummeres af:

• Det bageste middelværdi og 95% troværdige intervaller for reduktion i CPSP -forekomst
• Den bageste sandsynlighed for at opnå den forudsagte minimum klinisk vigtige forskel (MCID) på 6%.

Kontinuerlige resultater analyseres ved hjælp af Bayesiske hierarkiske modeller og rapporteres som gennemsnit (standardafvigelse) eller median (interkvartilt rækkevidde) efter behov efter kontrol for normalitet ved hjælp af Shapiro-Wilks test. Kategoriske resultater sammenlignes med Chi-square-test. Generaliserede estimering af ligninger (GEE) modeller vil blive udført for at evaluere analgesi -tidseffekterne mellem gruppe. SPSS 27.0 (IBM Corp, Armonk, NY) bruges til dataanalyser, og Stata V.14 (Stata, College Station, Texas, USA) bruges til at udføre Gee med en Gaussisk distribution, identitetslinkfunktion, udskiftelig korrelation med robust standardfejl (SE). Niveau af betydning indstilles til P <0,05 uden at justere for flere sammenligninger.