Butyrat und Taurin bei chronischen postoperativen Schmerzen bei erwachsenen kardialen chirurgischen Patienten

Schmerzen in der Herzoperation postoperativer Schmerzen nach einer Herzoperation bleiben trotz Opioiden erheblich. Schlecht kontrollierte akute postoperative Schmerzen sind mit nachteiligen Ergebnissen verbunden, einschließlich einer verzögerten Genesung, erhöhten Komplikationen und der Entwicklung chronischer postoperatischer (CPSP). CPSP ist nach einer Herzoperation mit gemeldeten Inzidenz von bis zu 50%häufig. CPSP beeinflusst die Lebensqualität der Patienten signifikant und erhöht die Gesundheitskosten. Eine wirksame Schmerzbehandlung ist daher für eine optimale Erholung und Zufriedenheit der Patienten nach einer Herzoperation von entscheidender Bedeutung.

Traditionelle Analgetika wie Opioide und nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente (NSAIDs) waren die Hauptstütze der Schmerzbehandlung. Ihre Verwendung in der Herzoperation ist jedoch häufig durch Nebenwirkungen begrenzt, einschließlich Sucht, Toleranz, Atemunterdrückung, Blutungen und Nierenbeeinträchtigungen. In jüngsten Untersuchungen wurde die potenzielle Rolle von kurzkettigen Fettsäuren (SCFAs) bei der Modulation der Schmerzwahrnehmung und der Entzündungsreaktionen hervorgehoben. SCFAs werden durch Fermentation von Nahrungsfasern durch Darmmikrobiota erzeugt. Die am häufigsten vorkommenden SCFAs sind Acetat, Propionat und Butyrat. SCFAs beeinflussen nicht nur eine primäre Energiequelle für Colonozyten und spielen eine entscheidende Rolle bei der Aufrechterhaltung der Darmgesundheit, sondern beeinflussen die systemische Entzündungsreaktion und die Schmerzmodulation, die möglicherweise einer akuten und chronischen Schmerzbehandlung zugute kommen können. Butyrat ist das am meisten untersuchte SCFA im Bereich der Schmerzforschung. Butyrat übt seine Auswirkungen aus, indem sie an die SCFA -Rezeptoren binden, die sowohl im zentralen (ZNS) als auch im peripheren Nervensystem (PNS) vorhanden sind. Es fördert die Histonacetylierung durch Hemmung der Aktivität von Histondeacetylaten (HDACs), was zu einer Hochregulierung von entzündungshemmenden Zytokinen und einer Herunterregulierung proinflammatorischer Mediatoren führt, was dazu beitragen kann, die mit Entzündungen verbundenen Schmerzen zu verringern. Wachsende Nachweise deuteten darauf hin, dass die HDACs und die Histondeacetylierung für die Entwicklung und Aufrechterhaltung chronischer Schmerzen wichtig sind. Tierstudien zeigten, dass die Verabreichung von HDACS -Inhibitoren zur Behandlung chronischer Schmerzen eingesetzt werden kann.19 Butyrat beeinflusst die Freisetzung von Neurotransmitter im ZNS, einschließlich Serotonin und GABA, die durch zentrale Mechanismus eine signifikante Rolle bei der Schmerzwahrnehmung und -modulation spielen. Butyrat moduliert auch den Signalweg in der Darmhirnachse und aktiviert den Vagusnerv, um die nozizeptive Übertragung und chronische Schmerzen zu regulieren. Die Auswirkungen von Butyrat auf die Schmerzbehandlung sind vielfältig. Die entzündungshemmenden Eigenschaften könnten postoperative Schmerzen und die Notwendigkeit herkömmlicher Analgetika verringern und so das Risiko von opioidbedingten Nebenwirkungen minimieren. Darüber hinaus kann Butyrat durch Verbesserung der Darmhirnachse die Gesamterfahrung von Schmerzen und Qualität der Genesung nach der Operation verbessern.

Taurin wurde kürzlich wegen seiner potenziellen Rolle bei der Schmerzbehandlung untersucht. Es ist eine spezielle Aminosäure, da sie nicht an der Proteinsynthese oder Energieübersetzung beteiligt ist, sondern bei zellulären Funktionen wie Membranstabilisierung, Calciumhomöostase und Neurotransmission eine wichtige Rolle spielt. Es wurde gezeigt, dass Analgesie sowohl auf spinalen als auch in peripheren Ebenen induziert und die neuronale Aktivität durch Wechsel der Kalium-, Calcium- und Chloridflüsse im Gehirn hemmt. Tierstudien an Ratten deuten darauf hin, dass Taurin seine analgetische Wirkung über den cholinergen Mechanismus vermittelte, dass die Vorbehandlung mit muskarinischen Antagonisten die durch Taurin induzierte Analgesie umkehren könnte. Da Muskarinrezeptoren an der Opioid -Toleranz beteiligt sind, hat Taurin daher seine Rolle bei der Minderung der Toleranz mit wiederholter Opioidverabreichung übernommen. Emerging Evidence unterstreicht das Potenzial von Butyrat und Taurin, um die Erholung durch Modulation der Schmerzwahrnehmung, Entzündungsreaktion und der Darmhirnachse zu verbessern. Diese Studie schlägt vor, ihre Auswirkungen auf die Qualität der Genesung nach einer Herzoperation zu bewerten und diese Verbindungen als sichere, wirksame und realisierbare Interventionen zur Verbesserung der postoperativen Ergebnisse zu ermitteln.

Was wir aus früheren Forschungsstudien wissen, hat den Zusammenhang zwischen SCFAs und Schmerzen gezeigt. Viszerale Überempfindlichkeit wurde bei keimfreien Mäusen beobachtet, und das Schmerzverhalten konnte durch Fäkalmikrobiota-Transplantation (FMT) normalisiert werden. Darüber hinaus sind schmerzbedingte Rezeptoren und Zytokine im Rückenmark von keimfreien Mäusen erhöht. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass SCFAs möglicherweise an der Regulierung der Überempfindlichkeit der Schmerzen beteiligt sein könnten. Frühere Studien beobachteten, dass Butyrat-produzierende Mikrobiota bei Patienten mit Reizdarmsyndrom verringert ist, und die Butyrat-Supplementation linderte die Bauchschmerzen bei Patienten mit IBS. Die Butyrat-Verabreichung linderte auch viszerale Schmerzen, neuropathische Schmerzen, Nitroglycerin-induzierte Migräne-ähnliche Schmerzen bei Nagetieren. Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis verringert die Verabreichung von Butyrat die Schwere der Arthritis.

Tierstudien und Schmerzmodelle haben antinozizeptive Wirkungen von Taurin gezeigt. Die intrathekale Injektion von Taurin bei Ratten hemmte die mechanische Allodynie, die thermische Allodynie und die Hyperalgesie. Die Zugabe des Glycinrezeptorantagonisten in derselben Studie kehrte die analgetische Wirkung von Taurin um. Da Glycinrezeptoren am Rückenhorn des Rückenmarks vorhanden sind. Die Ergebnisse deuten auf einen glycinergen Pfad als einer der Mechanismen für die Taurin-vermittelte Analgesie hin. Glycinerge Neuronen befinden sich nicht nur im Rückenmark als Interneuronen, sondern umfassen auch den absteigenden Hemmungsweg, Taurin könnte daher ein inhibitorischer Modulator für die Verarbeitung von Spinalschmerzen bei entzündlichen und neuropathischen Schmerzen sein. In weiteren Studien zu neuropathischen Schmerzmodellen berichtete, dass die Nahrungsergänzung mit Taurin Hyperalgesie bei Ratten unterdrückte. Taurin kann die Produktion reaktiver Sauerstoffspezies unterdrücken, die an der Entwicklung entzündlicher Schmerzen und neuropathischer Schmerzen beteiligt sind. Darüber hinaus moduliert Taurin die glutaminerge Neurotransmission, was eine entscheidende Rolle bei der zentralen Sensibilisierung und bei chronischen Schmerzsyndromen spielt.

INNOVATION

Nebenwirkungen sind unvermeidlich für traditionelle Analgetika, die in der perioperativen Periode verwendet werden. Dies ist insbesondere für die Herzanästhesie von entscheidender Bedeutung, die seit langem auf opioidbasiertem und regionaler Anästhesie für Operationen im Freien ist, ist weniger gut entwickelt. Es ist daher unerlässlich, nach alternativen Analgetika mit minimalen Nebenwirkungen zu suchen, die die Opioidschonung erleichtern und die Qualität der Genesung von Patienten mit Herzchirurgie verbessern. Chronische Schmerzen sind in der Herzoperation häufig. Lokale Daten in unserem Zentrum schlugen vor, dass eine 30-40% ige Inzidenz von CPSP 3 Monate nach der Operation. Es gab keine wirksamen Interventionen zur Vorbeugung von CPSP. Da akute postoperative Schmerzen einer der signifikanten und modifizierbaren Risikofaktoren für CPSP sind, ist eine zufriedenstellende Schmerzkontrolle für kardiale chirurgische Patienten unerlässlich. Wachsende Literaturen deuteten darauf hin, dass chirurgische Patienten ein erhöhtes Risiko für chronische Opioidkonsum haben. Das Ausgleich der postoperativen akuten Schmerzbehandlung und der anhaltende Opioidkonsum nach der Operation war für Ärzte eine Herausforderung. Die Verwendung alternativer Analgetika mit minimalen Nebenwirkungen, um in der perioperativen Phase opioidschonend zu erreichen, ist daher eine wichtige Forschungsfrage. Taurin und Butyrat sind derzeit kommerziell als orale Nahrungsergänzungsmittel formuliert und können daher leicht als Prämedikation und als Teil der multimodalen Analgesie perioperativ verabreicht werden. Trotz der starken wissenschaftlichen Grundlage, die das analgetische Potenzial von Butyrat und Taurin in Tierstudien unterstützt, gibt es keine qualitativ hochwertigen menschlichen Daten. Taurin wird derzeit kommerziell in reiner Form synthetisiert (daher auch für Veganer geeignet), im Allgemeinen als sicher und kostengünstig (<US $ 1 pro Gramm) angesehen. Butyrat ist im Handel erhältlich (auch veganfreundlich) als mikroverkapselte Formulierung, um eine frühzeitige Aufnahme im oberen Verdauungstrakt zu vermeiden, was zu einer zielgerichteten Behandlung im distalen Darm führt. Butyrat ist sicher und gut vertragen. Die am häufigsten gemeldete Beschwerde ist der unangenehme Geruch und Geschmack, aber diese werden in den eingekapselten Formulierungen beseitigt. Die angemessene tägliche Dosis Natrium -Butyrat für das CPSP -Management wurde nicht festgestellt. Es wurde berichtet, dass die tägliche Dosis von bis zu 4 Gramm pro Tag bei Patienten mit Morbus Crohn sicher ist.

Während Taurin die neuronale Erregbarkeit und Entzündung im Zentralnervensystem reduziert, kann Butyrat die systemische Entzündung verringern und die peripheren Schmerzsignale mindern. Der Synergismus von Butyrat und Taurin könnte unterschiedliche und dennoch kostenlose Mechanismen bieten, um sowohl periphere als auch zentrale Schmerzbestandteile anzugehen. Beide Verbindungen sind kostengünstig, im Handel erhältlich und sicher. Ihr Potenzial für die Reduzierung der Opioidkonsum übereinstimmt mit modernen Zielen einer verbesserten Genesung nach der Operation (ERAS), der Minimierung der Nebenwirkungen und der Verbesserung der Patientenzufriedenheit. Darüber hinaus ermöglicht die Verwendung von Bayesian optimiertem Versuchsdesign adaptive Modifikationen, Ressourceneffizienz und robuste Schlussfolgerungen aus der Zwischenanalyse.

Studienziele und Hypothese

Wir wollen die Auswirkung von Taurin und Butyrat im Vergleich zur Standardversorgung von CPSP bei Patienten unterziehen, die sich einer Herzoperation unterziehen. Wir nehmen an, dass die perioperative Taurin- und Butyrat-Supplementierung CPSP reduziert, die Qualität der Erholung und die Schmerzkontrolle durch perioperative Opioidsparnis, Verringerung des Schmerzwerts und Verringerung der opioidbedingten Nebenwirkungen verbessert.

Methoden und Analyse

Studienpopulation und -design Dies ist ein einzelner Zentrum, Phase II, randomisierte, placebokontrollierte, bayesianische, doppelt blindee Studie im Prince of Wales Hospital, einem Tertiärkrankenhaus in Hongkong. Nach der schriftlichen Einverständniserklärung werden die Teilnehmer zufällig eine Kombination aus Taurin/Butyrat oder identisch aussehenden Kapseln am Tag vor der Operation und drei Monate nach der Operation erhalten. Erwachsene Patienten im Alter von 18 Jahren im Alter von 18 Jahren, Bypass -Transplantat (CABG), Reparatur/Austausch von Ventilen, ein kombiniertes CABG/Ventil -Verfahren oder ein großes Aortenverfahren über die Sternotomie unterzogen. Zu den Ausschlusskriterien gehören eine Notfallchirurgie, eine Wiederholungsoperation, die Vorgeschichte chronischer Schmerzen oder chronische Opioide/Beruhigungsmittel, die bereits vor der Aufnahme Taurin oder Butyrat einnehmen.

Randomisierung und Verschleierung

Die Patienten werden zufällig für kombinierte Taurin/Butyrat oder identisch aussehende Kapseln zugeordnet, indem sie nacheinander nummerierte, codierte, versiegelte, undurchsichtige Umschläge zeichnen, die jeweils die Art der Interventionszuordnung oder das Placebo enthalten. Die versiegelten Umschläge für die Randomisierung werden von einem Dritten erstellt, der nicht weiter an der Studie teilgenommen hat. Die Studienforscher, das Primärversorgungsteam und die Teilnehmer sind mit den Gruppenaufgaben maskiert. Dies wird durch die Verwendung eines nicht unterscheidbaren Placebo (ein proprietäres Produkt aus Colorcon namens StarCAP - eine Mischung aus vorgelatinisierter Maisstärke und Maisstärke) erreicht, die von einem unabhängigen Pharmaunternehmen in Westaustralien hergestellt wurden.

Anästhesie und Interventionen

1. Interventionelle Gruppe (Kombination von Taurin und Butyrat): 4 g Taurin plus 4,8 g Natriumbutyrat werden nach der Einschreibung am Tag vor der Operation oral verabreicht und dann drei Monate nach der Operation täglich täglich. Diese Dosis von Butyrat wird ausgewählt, um jeden Behandlungseffekt bei postoperativen Schmerzen zu maximieren. Es wurde berichtet, dass Butyrat für einen längeren Zeitraum von 8 Wochen in dieser Dosis sicher ist. Die Dosis Taurin gilt nach Angaben der europäischen Lebensmittelsicherheit und wurde in früheren menschlichen perioperativen Versuchen eingesetzt. Eine humane pharmakokinetische Studie zeigte, dass nach der Einnahme von 4G-Taurin (32 mmol) oraler Plasma-Taurinspiegel nach 1,5 Stunden einen Spitzenwert von 86 mg/l (oder 0,7 mmol/l) nach 1,5 Stunden erreichte und den physiologischen Plasma-Taurinspiegel (0,01-0,1 mmol/l) überschritten hatte, was zum Ausüben des pharmaakologischen Nutzens erforderlich ist.
2. Placebo -Gruppe: Nicht zu unterscheidbare Placebo -Kapseln werden nach der Einschreibung am Tag vor der Operation oral verabreicht, gefolgt von der täglichen Verabreichung für drei Monate nach der Operation. Sowohl Taurin, Butyrat als auch die nicht unterscheidbaren Placebo -Kapseln sind weiß.

Primäres Ergebnis Das primäre Ergebnis ist die Inzidenz chronischer postoperatischer Schmerzen nach 3 Monaten. Chronische postoperative Schmerzen sind eine klinische Diagnose, die auf der Anamnese basiert und als Schmerzen, die mindestens drei Monate nach der Operation bestehen, die vor der Operation nicht vorhanden war oder unterschiedliche Merkmale aufwiesen, und andere mögliche Schmerzursachen ausgeschlossen sind.

Die langfristige Nachuntersuchung der Sekundärergebnisse wird durch Angesicht zu Angesicht oder Telefoninterviews mit 1, 3, 6 und 12 Monaten nach der Operation durchgeführt. Die Teilnehmer berichteten, dass CPSP auf der Grundlage der Empfehlungen des Immpacts, einschließlich des Kurzform-McGill-Schmerzfragebogens (SF-MPQ-2), des kurzen Schmerzinventars (BPI) Interferenzskala und der chinesischen Version des neuropathischen Fragestäts (NPQ), ferner auf der Grundlage der Schwere und Auswirkungen chronischer Schmerzen bewertet werden.

Zu den sekundären Ergebnissen gehören 72 Stunden nach der Extubation eine Quality of Recovery-Fragebogen (QOR-15). Die Qualität der Genesung wird für den Komfort des Patienten nach der Operation empfohlen und ist sehr gültig und zuverlässige Patienten-zentrierte Ergebnismaßnahmen. Numerische Bewertungsskala (NRS) Schmerzwerte in Ruhe und während der Bewegung gemessen nach 12, 24, 48 und 72 Stunden nach der Extubation; postoperative Morphinanforderungen zu den oben genannten Zeitpunkten; die Zeit für die erste Morphiumrettung (in Minuten); intraoperativer Opioidenverbrauch (in Morphinäquivalenz umgewandelt); Dauer der mechanischen Belüftung; Aufenthaltsdauer auf der Intensivstation und im Krankenhaus; Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Opioiden wie postoperativer Übelkeit und Erbrechen (PONV); Tag lebend und zu Hause am Tag 90 (Daah-90); chirurgische Standortinfektionen innerhalb von 30 Tagen; orale Analgetika Verwendung bei der Entlassung aus dem Krankenhaus und 1, 3, 6 und 12 Monate nach der Operation; und chronische Schmerzen, gemessen mit SF-MPQ-2, BPI und NPQ bei 1, 3, 6 und 12 Monaten nach der Operation.

Blutprobenahme

Tiermodelle deuten auf eine positive Korrelation der Serum-Butyrat-Konzentration auf die T-Zellfunktion bei reaktionsschnellen Krebspatienten im Bereich von 0,1 bis 0,2 hin MCG/ML und eine inverse Beziehung einer ähnlichen Serumkonzentration beim Behandlungsangaben bei schizophrenen Patienten. Der Plasmaspiegel, der für Analgesie beim Menschen erforderlich ist, wurde jedoch noch nicht festgestellt. Um sicherzustellen, dass die Studienmedikamente nach Darmabsorption und Leberfest über eine klinisch bedeutsame Plasmakonzentration gelangen, werden Blutproben innerhalb von 72 Stunden nach der Operation gesammelt, um die Taurin- und Butyrat-Spiegel zu analysieren.

Da die postoperative Entzündung nach 12 bis 24 Stunden ihren Höhepunkt erreicht und sich in Abwesenheit von Komplikationen nach 48-72 Stunden auf Normalwert nimmt, werden Blutproben innerhalb von 72 Stunden nach der Operation zur Proteomanalyse gesammelt. Durch die Integration proteomischer Daten in perioperative klinische Variablen können Prädiktoren für chronische postoperative Schmerzen sowie veränderbare Faktoren, die die Schmerzergebnisse beeinflussen, identifiziert werden.

Konformitätsprüfung

Die Konformität der Arzneimittel wird über die Blutprobenahme und den Rektalabstrich überprüft. Die Plasmaspiegel von Taurin und Butyrat werden nach Einnahme von Einwilligung und 1 und 3 Monaten nach der Operation zu Studienbeginn gemessen. In ähnlicher Weise wird der Rektalabstrich auf Butyrat und Taurinspiegel zum gleichen Zeitpunkt gemessen. Rektaler Tupfer wird von der Forschungskrankenschwester durchgeführt. Da die Studienmedikamentenkapseln den Teilnehmern vor der Entlassung nach der juristischen Krankenhause alle zur Verfügung gestellt werden, wird die Anzahl der verbleibenden Kapseln während der Follow-up-Besuche gezählt, um die Einhaltung der Einhaltung zu überprüfen.

Statistische Analyse

Die Studie nimmt einen Bayes'schen Rahmen an, um die Wirksamkeit einer neuen Kombination von Butyrat und Taurin bei der Verringerung der Inzidenz von CPSP nach 3 Monaten zu bewerten. Eine Stichprobengröße von 180 Patienten (90 pro Arm) basierend auf der Bayes'schen Simulation (Abteilung für Biostatistik, Universität von Texas MD Anderson Cancer Center, https://biostatistics.mdanderson.org/shinyapps/rbop2/) zeigt eine Leistung von 87,0% an, um eine absolute Risikominderung der chronischen Schmerzinzidenz von 20% zu erkennen (von einer Grundlinie von 30% auf 10%). Die klinisch aussagekräftige absolute Risikominderung des CPSP ist auf 6%festgelegt. Sollte in diesem Phase-II-Studie keine Eigenkennheit nachgewiesen werden, werden Basisdaten bereitgestellt, um die zukünftige Forschung zur Demonstration über die Überlegenheit zu informieren.

In Anbetracht eines Abbruchs von 20%wird die Gesamtstichprobengröße auf 216 Patienten (108 pro Arm) erhöht. Blind Zwischenanalysen werden bei jeweils 72 randomisierten Patienten durchgeführt, bis die Zielprobengröße 216 randomisiert ist. Die Bedingungen für Überlegenheit und Sinnlosigkeit sind wie folgt:

• Stopp für die Wirksamkeit: Wenn die hintere Wahrscheinlichkeit einer klinisch aussagekräftigen Verringerung der CPSP (≥ 6%) 95%überschreitet, wird die Studie aufhören und die Kombination von Butyrat und Taurin wird als wirksam eingestuft.
• STOPPE FÜR SUPFLISIANT: Wenn die posteriore Wahrscheinlichkeit, eine sinnvolle Verringerung der CPSP -Inzidenz zu erreichen, weniger als 5%beträgt, wird die Studie aufhören und die Intervention wird als unwirksam angesehen. Eine nachgewiesene Nicht-Nicht-Verlust kann Basisdaten bereitstellen, um zukünftige größere Studien mit angemessener Macht zur Nachweis von Überlegenheit zu informieren.
• Fortsetzung der nächsten Stufe: Wenn die hintere Wahrscheinlichkeit zwischen 5% und 95% liegt, wird die Studie zur nächsten Zwischenanalyse fortgesetzt und weitere 66 Patienten (33 pro Gruppe) werden rekrutiert.

Analyse der hinteren Wahrscheinlichkeiten

In jeder Stufe wird die hintere Wahrscheinlichkeit, wie oben beschrieben eine ≥ 6% ige Verringerung der CPSP -Inzidenz zu erreichen, wie oben beschrieben berechnet. Die hintere Verteilung der Effektgröße wird zusammengefasst durch:

• Der hintere Mittelwert und 95% glaubwürdige Intervalle zur Verringerung der CPSP -Inzidenz
• Die hintere Wahrscheinlichkeit, den vorhergesagten klinisch wichtigen Mindestunterschied (MCID) von 6%vorhergesagt.

Die kontinuierlichen Ergebnisse werden unter Verwendung von Bayes'schen hierarchischen Modellen analysiert und als Mittelwert (Standardabweichung) oder Median (Interquartilbereich) nach der Überprüfung der Normalität unter Verwendung des Shapiro-Wilk-Tests angegeben. Die kategorialen Ergebnisse werden mit dem Chi-Quadrat-Test verglichen. GEE -Modelle (GEE) verallgemeinerte Schätzungsgleichungen werden durchgeführt, um die Analgesie -Zeiteffekte zwischen der Gruppe zu bewerten. SPSS 27.0 (IBM Corp, Armonk, NY) wird für Datenanalysen verwendet, und Stata V.14 (Stata, College Station, Texas, USA) wird verwendet, um GEE mit einer Gaußschen Verteilung, Identitätsverletzungsfunktion, austauschbarer Korrelation mit robustem Standardfehler (SE) durchzuführen. Signifikanzniveau wird auf p <0,05 eingestellt, ohne dass mehrere Vergleiche angepasst werden.