Butyrát a taurin pro chronickou posturgickou bolest u dospělých srdečních chirurgických pacientů

Bolest při srdeční chirurgii pooperační bolest po srdeční chirurgii zůstává i přes opioidy značná. Špatně kontrolovaná akutní pooperační bolest je spojena s nepříznivými výsledky, včetně zpožděného zotavení, zvýšeného komplikací a rozvoje chronického posturgického (CPSP). CPSP je běžný po srdeční chirurgii s hlášeným výskytem až 50%. CPSP významně ovlivňuje kvalitu života pacientů a zvyšuje náklady na zdravotní péči. Účinná léčba bolesti je proto zásadní pro optimální zotavení a spokojenost pacienta po srdeční chirurgii.

Tradiční analgetika, jako jsou opioidy a nesteroidní protizánětlivá léčiva (NSAID), byla základem léčby bolesti. Jejich použití v srdeční chirurgii je však často omezeno vedlejšími účinky, včetně závislosti, tolerance, respiračního potlačení, krvácení a poškození ledvin. Nedávný výzkum zdůraznil potenciální roli mastných kyselin s krátkým řetězcem (SCFA) při modulaci vnímání bolesti a zánětlivých reakcí. SCFA jsou produkovány fermentací dietních vláken střevní mikrobiotou. Nejhojnější SCFA jsou acetát, propionát a butyrát. Kromě toho, že jsou primárním zdrojem energie pro kolonocyty a hrají klíčovou roli při udržování zdraví střev, SCFA ovlivňují systémovou zánětlivou odpověď a modulaci bolesti, které mohou potenciálně prospět akutní a chronické léčbě bolesti. Butyrát je nejstudovanější SCFA v oblasti výzkumu bolesti. Butyrát vyvíjejí své účinky vazbou na SCFA receptory, které jsou přítomny jak v centrálním (CNS), tak v periferním nervovém systému (PNS). Podporuje acetylaci histonu inhibicí aktivity histonových deacetylátů (HDAC), což vede k upregulaci protizánětlivých cytokinů a downregulaci prozánětlivých mediátorů, což může pomoci zmírnit bolest spojené se zánětem. Rostoucí důkazy naznačují, že HDAC a deacetylace histonu jsou důležité při vývoji a udržování chronické bolesti. Studie na zvířatech naznačily, že k léčbě chronické bolesti může být použit podávání inhibitorů HDAC.19 Butyrát ovlivňuje uvolňování neurotransmiterů v CNS, včetně serotoninu a GABA, které hrají významnou roli ve vnímání a modulaci bolesti prostřednictvím centrálního mechanismu. Butyrát také moduluje signální dráhu v ose střevního mozku a aktivuje vagus nerv, aby reguloval nociceptivní přenos a chronickou bolest. Důsledky butyrátu pro léčbu bolesti jsou mnohostranné. Jeho protizánětlivé vlastnosti by mohly snížit pooperační bolest a potřebu tradiční analgetiky, čímž by se minimalizovaly riziko vedlejších účinků souvisejících s opioidy. Navíc posílením ose střevního mozku může butyrát zlepšit celkovou zkušenost s bolestí a kvalitou zotavení po operaci.

Taurine byla nedávno studována pro svou potenciální roli v léčbě bolesti. Jedná se o speciální aminokyselinu, protože není zapojena do syntézy proteinů nebo překladu energie, ale má zásadní roli v buněčných funkcích, jako je stabilizace membrány, homeostáza vápníku a neurotransmise. Bylo prokázáno, že indukuje analgezii jak na páteřních, tak periferních hladinách a inhibuje neuronální aktivitu střídáním toku draslíku, vápníku a chloridu v mozku. Studie na zvířatech u potkanů ​​naznačují, že taurin zprostředkoval svůj analgetický účinek prostřednictvím cholinergního mechanismu, že předběžné ošetření muskarinovým antagonistům by mohlo zvrátit analgezii vyvolanou taurinem. Vzhledem k tomu, že muskarinové receptory jsou zapojeny do tolerance opioidů, taurin proto převzal svou roli při zmírňování tolerance při opakované podávání opioidů. Vznikající důkazy zdůrazňují potenciál butyrátu a taurinu ke zvýšení zotavení modulací vnímání bolesti, zánětlivou reakcí a osou střevního mozku. Tato studie navrhuje vyhodnotit jejich účinky na kvalitu zotavení po srdeční chirurgii, jejichž cílem je vytvořit tyto sloučeniny jako bezpečné, efektivní a proveditelné zásahy pro zlepšení pooperačních výsledků.

To, co víme z předchozích výzkumných předklinických studií, prokázalo souvislost mezi SCFA a bolestí. U myší bez bakterií byla pozorována viscerální přecitlivělost a chování bolesti bylo možné normalizovat transplantací mikrobioty fekálních mikrobiot (FMT). Kromě toho se u míchy u myší bez zárodků zvyšují receptory a cytokiny související s bolestí. Tyto výsledky naznačují, že SCFA by mohly být zapojeny do regulace hypersenzitivity bolesti. Předchozí studie pozorovaly, že mikrobiota produkující butyrát je u pacientů s podrážděným střevem snížena a suplementace butyrátu zmírnila bolest břicha u pacientů s IBS. Podávání butyrátu také zmírnilo viscerální bolest, neuropatickou bolest, nitroglycerin-indukovanou migrénovou bolest u hlodavců. U pacientů s revmatoidní artritidou snižuje podávání butyrátu závažnost artritidy.

Studie na zvířatech a modely bolesti prokázaly antinociceptivní účinky taurinu. Intratekální injekce taurinu u potkanů ​​inhibovala mechanickou alodynii, tepelnou alodynii a hyperalgezii. Přidání antagonisty glycinového receptoru ve stejné studii zvrátilo analgetický účinek taurinu. Protože receptory glycinu jsou přítomny na hřbetním rohu míchy. Výsledky naznačovaly glycinergní cestu jako jeden z mechanismů pro taurinem zprostředkovanou analgezii. Glycinergní neurony jsou nejen umístěny v míše jako interneurony, ale také tvoří sestupnou inhibiční cestu, ale taurin by proto mohl být inhibičním modulátorem zpracování bolesti míchy při zánětlivé a neuropatické bolesti. Další studie o neuropatických modelech bolesti uváděly, že suplementace stravy taurinem potlačila hyperalgezii u potkanů. Taurin může potlačit produkci reaktivních druhů kyslíku, které se podílejí na rozvoji zánětlivé bolesti a neuropatické bolesti. Taurin navíc moduluje glutaminergní neurotransmisi, která hraje klíčovou roli v syndromech centrální senzibilizace a chronické bolesti.

INOVACE

Vedlejší účinky jsou nevyhnutelné pro tradiční analgetika používaná v perioperačním období. To je zvláště důležité pro srdeční anestézii, která je dlouhodobě založená na opioidech a regionální anestézie pro operaci otevřené srdce je méně dobře rozvinuté. Je proto nezbytné hledat alternativní analgetika s minimálními vedlejšími účinky, které usnadňují opioidy šetru a zlepšují kvalitu zotavení u srdečních chirurgických pacientů. Chronická bolest je běžná při srdeční chirurgii. Místní údaje v našem centru naznačují, že 30-40% incidence CPSP 3 měsíce po operaci. Pro prevenci CPSP nedošlo k žádným účinným zásahům. Vzhledem k tomu, že akutní pooperační bolest je jedním z významných a modifikovatelných rizikových faktorů pro CPSP, je pro srdeční chirurgické pacienty nezbytná uspokojivá kontrola bolesti. Rostoucí literatury naznačují, že chirurgičtí pacienti jsou vystaveni zvýšenému riziku chronického užívání opioidů. Vyvážení pooperační léčby akutní bolesti a přetrvávající užívání opioidů po operaci bylo pro lékaře náročné. Důležitou výzkumnou otázkou je proto použití alternativních analgetik s minimálními vedlejšími účinky k dosažení opioidů v perioperační fázi. Taurin a butyrát jsou v současné době komerčně formulovány jako perorální doplňky, a proto lze snadno podávat jako premedikace a jako součást multimodální analgezie perioperativně. Navzdory silnému vědeckému základu podporujícím analgetický potenciál butyrátu a taurinu ve studiích na zvířatech neexistují vysoce kvalitní lidské údaje. Taurin je v současné době komerčně syntetizován komerčně v čisté formě (proto je také vhodný pro vegany), obecně považován za bezpečný a levný (<US $ 1 za gram). Butyrát je komerčně dostupný (také veganský) jako mikrokapsulovaná formulace, aby se zabránilo včasnému požití v horním trávicím traktu, což vede k cílenější léčbě v distálním střevu. Butyrát je bezpečný a dobře tolerovaný. Nejčastěji hlášenou stížností je nepříjemná vůně a chuť, ale ty jsou eliminovány v zapouzdřených formulacích. Vhodná denní dávka butyrátu sodného pro řízení CPSP nebyla stanovena. Denní dávka až 4 gram denně byla u pacientů s Crohnovou chorobou bezpečná.

Zatímco taurin snižuje neuronální excitabilitu a zánět v centrálním nervovém systému, butyrát může snížit systémový zánět a zmírnit signalizaci periferní bolesti. Synergismus butyrátu a taurinu může nabídnout zřetelné, ale bezplatné mechanismy k řešení periferních i centrálních složek bolesti. Obě sloučeniny jsou nákladově efektivní, komerčně dostupné a bezpečné. Jejich potenciál pro snižování užívání opioidů je v souladu s moderními cíli zvýšeného zotavení po operaci (ERA), minimalizaci vedlejších účinků a zlepšení spokojenosti pacientů. Navíc použití Bayesovského optimalizovaného návrhu pokusu umožňuje adaptivní úpravy, efektivitu zdrojů a robustní závěry z prozatímní analýzy.

Studijní cíle a hypotéza

Naším cílem je vyhodnotit účinek taurinu a butyrátu ve srovnání se standardní péčí na CPSP u pacientů podstupujících srdeční chirurgii. Předpokládáme, že doplnění perioperačního taurinu a butyrátu sníží CPSP, zlepší kvalitu zotavení a kontroly bolesti perioperačními opioidy, snížením skóre bolesti a snížením vedlejších účinků souvisejících s opioidy.

Metody a analýza

Studijní populace a design Jedná se o jedno centrum, fáze II, randomizovaná, placebem kontrolovaná, bayesovská dvojitě zaslepená zkouška provedená v nemocnici Prince of Wales, terciární nemocnice v Hongkongu. Po získání písemného informovaného souhlasu budou účastníci náhodně přiděleni, aby obdrželi kombinaci taurinu/butyrátu nebo stejných tobolek den před chirurgickým zákrokem a po dobu tří měsíců po operaci. Zahrnuti budou zahrnuty dospělí pacienti ve věku 18 let a starší, podstupující volitelný štěp koronární tepny (CABG), opravu/výměnu ventilu, kombinovaný postup CABG/ventilu nebo hlavní postup aorty prostřednictvím sternotomie. Mezi kritéria pro vyloučení patří nouzová chirurgie, operaci opakování, historii chronické bolesti nebo na chronických opioidech/sedativech, již berou taurin nebo butyrátu před zápisem, selhání ledvin s odhadovanou glomerulární filtrační rychlostí <30ml/min (vypočteno podle kokcroftoftového vzorce), reoperaci po dobu 24 hodin po operaci a nečinnost pro informaci o poskytnutí konferenční vzoru.

Randomizace a utajení

Pacienti jsou náhodně přiděleni do kombinovaného taurinu/butyrátu nebo identicky vypadajícího tobolky nakreslením postupně očíslovaných, kódovaných, uzavřených, neprůhledných obálek, z nichž každá obsahuje typ přiřazení intervence nebo placebo. Zapečetěné obálky pro randomizaci jsou připraveny třetí stranou, která se ve studii už nezúčastnila. Vyšetřovatelé studie, tým primární péče a účastníci jsou maskováni do skupinových úkolů. Toho je dosaženo použitím nerozeznatelného placeba (proprietárního produktu z ColorCon s názvem StarCap - směsí předemlatinizovaného kukuřičného škrobu a kukuřice škrobu) vyráběných nezávislou farmaceutickou společností v západní Austrálii.

Anestezie a intervence

1. Intervenční skupina (kombinace taurinu a butyrátu): 4g taurinu plus 4,8 g butyrátu sodného bude podávána orálně po zápisu den před operací a poté denně po dobu tří měsíců po operaci. Tato dávka butyrátu je vybrána pro maximalizaci jakéhokoli účinku léčby pooperační bolesti. Butyrát byl údajně v této dávce bezpečný po delší dobu 8 týdnů. Dávka taurinu je považována za bezpečnou podle Evropského úřadu pro bezpečnost potravin a byla používána v předchozích lidských perioperačních pokusech. Lidská farmakokinetická studie ukázala, že po utrpení 4G taurinu (32 mmol) perorálně dosáhla hladiny taurinu v plazmě na maximální úrovni 86 mg/l (nebo 0,7 mmol/l) po 1,5 hodinách, což překročilo fyziologickou plazmatickou hladinu taurinu (0,01-0,1 mmol/l), což je potřebné k vylepšení pharmakologických přínosů.
2. Skupina placeba: Nerozeznatelné tobolky s placebem budou podávány orálně po zápisu den před chirurgickým zákrokem, následuje denní podávání po dobu tří měsíců po operaci. Jak taurin, butyrát, tak nerozeznatelné placeboové tobolky mají bílou barvu.

Primární výsledek Primárním výsledkem je výskyt chronické posturgické bolesti po 3 měsících. Chronická posturgická bolest je klinická diagnóza založená na historii, definovaná jako bolest přetrvávající po dobu nejméně tří měsíců po operaci, která nebyla přítomna před chirurgickým zákrokem nebo která měla různé vlastnosti, a jsou vyloučeny další možné příčiny bolesti.

Sekundární výsledky Dlouhodobé sledování bude prováděno prostřednictvím osobních nebo telefonních rozhovorů ve výši 1, 3, 6 a 12 měsíců po operaci. Účastníci uvedli, že CPSP bude dále hodnoceno na závažnost a dopad chronické bolesti na základě doporučení Immpact, včetně krátkého dotazníku McGill Pain Dotazníka-2 (SF-MPQ-2), Interferenční stupnice BPI (BPI) a stupnice čínské verze neuropatické bolesti (NPQ).

Sekundární výsledky zahrnují dotazník kvality obnovy (QOR-15) 72 hodin po extubaci. Kvalita zotavení se doporučuje pro pohodlí pacienta po operaci a je vysoce platná a spolehlivá opatření zaměřená na pacienta zaměřené na pacienta. Skóre bolesti numerické hodnocení (NRS) v klidu a během pohybu měřeno ve 12, 24, 48 a 72 hodin po extubaci; Pooperační požadavky morfinu ve výše uvedených časových bodech; čas na první záchranu morfinu (v minutách); Intraoperační spotřeba opioidů (přeměněná na morfinový ekvivalenci); trvání mechanické ventilace; délka pobytu na JIP a nemocnici; vedlejší účinky spojené s opioidy, jako je pooperační nevolnost a zvracení (PONV); Dny naživu a doma v den 90 (DAAH-90); infekce chirurgického místa do 30 dnů; Orální analgetika se používá při výboji nemocnice a 1, 3, 6 a 12 měsíců po operaci; a chronická bolest měřená pomocí SF-MPQ-2, BPI a NPQ při 1, 3, 6 a 12 měsících po operaci.

Vzorkování krve

Zvířecí modely navrhly pozitivní korelaci koncentrace butyrátu v séru na funkci T-buněk pro léčbu pacientů s reagujícím na léčbu v rozmezí 0,1-0,2 MCG/ML a inverzní vztah podobné koncentrace séra v léčebné odpovědi u schizofrenických pacientů. Plazmatická hladina, která je vyžadována pro analgezii u lidí, však dosud nebyla stanovena. Aby se zajistilo, že studijní léčiva dosáhnou klinicky smysluplné koncentrace plazmy po absorpci střeva a jaterního prvního průchodu, budou vzorky krve odebrány do 72 hodin po operaci, aby se analyzovaly hladiny taurinu a butyrátu.

Vzhledem k tomu, že pooperační zánět píše po 12-24 hodinách a klesá na normál po 48-72 hodinách v nepřítomnosti komplikací, budou vzorky krve do 72 hodin po operaci odebrány pro proteomickou analýzu. Integrací proteomických dat s perioperačními klinickými proměnnými, prediktory pro chronickou posturgickou bolest a také modifikovatelné faktory, které ovlivňují výsledky bolesti.

Kontrola shody

Soulad s drogami bude kontrola prostřednictvím vzorkování krve a rektálního výtěru. Plazmatické hladiny taurinu a butyrátu budou měřeny na začátku po převzetí informovaného souhlasu a po 1 a 3 měsících po operaci. Podobně se měří rektální výtěr pro hladinu butyrátu a taurinu ve stejných časových bodech. Rektální tampon je prováděna výzkumnou sestrou. Since the study drug capsules will all be given to the participants before post-surgical hospital discharge, the number of remaining capsules will be counted during follow-up visits to check for the compliance.

Statistická analýza

Studie přijímá Bayesovský rámec pro vyhodnocení účinnosti nové kombinace butyrátu a taurinu při snižování výskytu CPSP po 3 měsících. Velikost vzorku 180 pacientů (90 na rameno) založená na bayesovské simulaci (Department of Biostatistics, University of Texas MD Anderson Cancer Center, https://biostatistics.mdanderson.org/shinyapps/rbop2/) ukazuje energii 87,0% pro detekci absolutního snížení rizika při výskytu chronické bolesti 20% (od výchozí hodnoty 30% do 10%). Klinicky smysluplné snižování absolutního rizika CPSP je stanoveno na 6%. Pokud by nebyla v této fázi II studie prokázána, poskytne základní údaje, aby informovala o budoucím výzkumu pro demonstraci o nadřazenosti.

S ohledem na ukončování studia 20%se celková velikost vzorku zvětšuje na 216 pacientů (108 na rameno). Slepené prozatímní analýzy budou prováděny u každých 72 randomizovaných pacientů, dokud nebudou randomizovány cílové velikosti 216. Podmínky pro zastavení pro nadřazenost a marnost jsou následující:

• Zastavení účinnosti: Pokud se zadní pravděpodobnost klinicky smysluplného snížení CPSP (≥6%) přesahuje 95%, studie se zastaví a kombinace butyrátu a taurinu bude považována za účinnou.
• Zastavení pro marnost: Pokud je zadní pravděpodobnost dosažení smysluplného snížení incidence CPSP menší než 5%, studie se zastaví a zásah bude považován za neúčinnou. Prokázaná nekupnost může poskytnout základní údaje pro informování budoucích pokusů ve větším měřítku s přiměřenou pravomocí k prokázání nadřazenosti.
• Pokračování do další fáze: Pokud se zadní pravděpodobnost leží mezi 5% a 95%, bude studie pokračovat k další prozatímní analýze a bude přijato dalších 66 pacientů (33 na skupinu).

Analýza pravděpodobností zadních

V každé fázi se bude vypočtena zadní pravděpodobnost dosažení ≥ 6% snížení incidence CPSP pomocí bayesovského hierarchického modelu, jak je popsáno výše. Zadní rozdělení velikosti efektu bude shrnuto:

• Průměr zadního a 95% důvěryhodných intervalů pro snížení incidence CPSP
• Pravděpodobnost zadního dosažení předpovídaného minimálního klinicky důležitého rozdílu (MCID) 6%.

Nepřetržité výsledky budou analyzovány pomocí bayesovských hierarchických modelů a po kontrole normality pomocí testu Shapiro-Wilk jsou uvedeny jako průměr (standardní odchylka) nebo medián (mezikvartilní rozsah). Kategorické výsledky budou porovnány s testem chí-kvadrátu. Pro vyhodnocení časových účinků analgezie mezi skupinou budou provedeny zobecněné odhadovací rovnice (GEE). SPSS 27.0 (IBM Corp, Armonk, NY) se používá pro analýzy dat a Stata v.14 (Stata, College Station, Texas, USA) se používá k provádění GEE s Gaussovskou distribucí, funkcí identity-link, vyměnitelná korelace s robustní standardní chybou (SE). Úroveň významnosti bude stanovena na P <0,05 bez úpravy vícenásobného srovnání.