Butirrato e taurina per dolore post -chirurgico cronico nei pazienti cardiaci per adulti

Il dolore nella chirurgia cardiaca del dolore postoperatorio dopo la chirurgia cardiaca rimane sostanziale nonostante gli oppioidi. Il dolore postoperatorio acuto scarsamente controllato è associato a esiti avversi, tra cui recupero ritardato, aumento delle complicanze e sviluppo del post-chirurgico cronico (CPSP). Il CPSP è comune dopo la chirurgia cardiaca con incidenza riportata fino al 50%. CPSP influisce significativamente sulla qualità della vita dei pazienti e aumenta i costi sanitari. Una gestione efficace del dolore è quindi cruciale per il recupero e la soddisfazione ottimali del paziente dopo la chirurgia cardiaca.

Gli analgesici tradizionali, come oppioidi e farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) sono stati il ​​pilastro della gestione del dolore. Tuttavia, il loro uso nella chirurgia cardiaca è spesso limitato dagli effetti collaterali, tra cui dipendenza, tolleranza, soppressione respiratoria, sanguinamento e compromissione renale. Recenti ricerche hanno messo in evidenza il ruolo potenziale degli acidi grassi a catena corta (SCFA) nella percezione del dolore modulante e nelle risposte infiammatorie. Gli SCFA sono prodotti dalla fermentazione di fibre alimentari mediante microbiota intestinale. Gli SCFA più abbondanti sono acetato, propionato e butirrato. Oltre ad essere una fonte di energia primaria per i colonociti e svolge un ruolo cruciale nel mantenimento della salute intestinale, gli SCFA influenzano la risposta infiammatoria sistemica e la modulazione del dolore, che potenzialmente può beneficiare la gestione acuta e cronica del dolore. Il butirrato è lo SCFA più studiato nel campo della ricerca sul dolore. Il butirrato esercita i suoi effetti legandosi ai recettori SCFA che sono presenti sia nel sistema nervoso centrale (SNC) che periferico (PNS). Promuove l'acetilazione dell'istone inibendo l'attività dei deacetilati dell'istone (HDAC), portando a sovraregolazione delle citochine antinfiammatorie e downregulation dei mediatori pro-infiammatori, che possono aiutare a mitigare il dolore associato all'infiammazione. Le prove crescenti hanno suggerito che gli HDAC e la deacetilazione dell'istone sono importanti nello sviluppo e nel mantenimento del dolore cronico. Gli studi sugli animali hanno indicato che la somministrazione di inibitori di HDAC potrebbe essere usata per trattare il dolore cronico.19 Il butirrato influenza il rilascio di neurotrasmettitori nel sistema nervoso centrale, tra cui serotonina e GABA, che svolgono ruoli significativi nella percezione del dolore e nella modulazione attraverso il meccanismo centrale. Il butirato modula anche la via di segnalazione nell'asse del cervello intestinale e attiva il nervo vago per regolare la trasmissione nocicettiva e il dolore cronico. Le implicazioni del butirrato per la gestione del dolore sono sfaccettate. Le sue proprietà antinfiammatorie potrebbero ridurre il dolore postoperatorio e la necessità di analgesici tradizionali, minimizzando così il rischio di effetti collaterali legati agli oppioidi. Inoltre, migliorando l'asse del cervello intestinale, il butirrato può migliorare l'esperienza complessiva del dolore e della qualità del recupero dopo l'intervento chirurgico.

La taurina è stata recentemente studiata per il suo potenziale ruolo nella gestione del dolore. È un aminoacido speciale perché non è coinvolto nella sintesi proteica o nella traduzione energetica, ma ha ruoli vitali in funzioni cellulari come la stabilizzazione della membrana, l'omeostasi del calcio e la neurotrasmissione. È stato dimostrato che induce analgesia sia a livelli spinali che periferici e inibisce l'attività neuronale attraverso l'alternanza di flussi di potassio, calcio e cloruro nel cervello. Studi sugli animali sui ratti hanno suggerito che la taurina mediasse il suo effetto analgesico attraverso il meccanismo colinergico, che il pretrattamento con antagonisti muscarinici potrebbe invertire l'analgesia indotta dalla taurina. Poiché i recettori muscarinici sono coinvolti nella tolleranza agli oppioidi, la taurina ha quindi assunto il suo ruolo nella mitigazione della tolleranza con la somministrazione ripetuta di oppioidi. Le prove emergenti evidenziano il potenziale del butirrato e della taurina per migliorare il recupero modulando la percezione del dolore, la risposta infiammatoria e l'asse del cervello intestinale. Questo studio propone di valutare i loro effetti sulla qualità del recupero dopo la chirurgia cardiaca, con l'obiettivo di stabilire questi composti come interventi sicuri, efficaci e fattibili per migliorare i risultati postoperatori.

Ciò che sappiamo da precedenti studi preclinici di ricerca ha dimostrato l'associazione tra SCFA e dolore. L'ipersensibilità viscerale è stata osservata nei topi privi di germi e i comportamenti del dolore potrebbero essere normalizzati dal trapianto di microbiota fecale (FMT). Inoltre, i recettori e le citochine legate al dolore sono aumentati nel midollo spinale dei topi senza germi. Questi risultati hanno suggerito che gli SCFA potrebbero essere coinvolti nella regolazione dell'ipersensibilità del dolore. Precedenti studi hanno osservato che il microbiota che produce butirrato è ridotto nei pazienti con sindrome dell'intestino irritabile e l'integrazione di butirrato ha alleviato il dolore addominale nei pazienti con IBS. La somministrazione di butirrato ha anche alleviato il dolore viscerale, il dolore neuropatico, il dolore simile all'emicrania indotta da nitroglicerina nei roditori. Nei pazienti con artrite reumatoide, la somministrazione di butirrato riduce la gravità dell'artrite.

Studi su animali e modelli di dolore hanno dimostrato effetti antinocicettivi della taurina. L'iniezione intratecale di taurina nei ratti ha inibito l'alledinia meccanica, l'allodinia termica e l'iperalgesia. L'aggiunta dell'antagonista del recettore della glicina nello stesso studio ha invertito l'effetto analgesico della taurina. Poiché i recettori della glicina sono presenti al corno dorsale del midollo spinale. I risultati hanno suggerito il percorso glicinergico come uno dei meccanismi per l'analgesia mediata dalla taurina. I neuroni glicinergici non si trovano solo nel midollo spinale come interneuroni, ma comprendono anche la via inibitoria discendente, quindi la taurina potrebbe essere un modulatore inibitorio della lavorazione del dolore spinale nel dolore infiammatorio e neuropatico. Un altro studio sui modelli di dolore neuropatico ha riferito che l'integrazione alimentare con taurina ha soppresso iperalgesia nei ratti. La taurina può sopprimere la produzione di specie reattive dell'ossigeno, che sono coinvolte nello sviluppo del dolore infiammatorio e del dolore neuropatico. Inoltre, la taurina modula la neurotrasmissione glutaminergica, che svolge un ruolo cruciale nella sensibilizzazione centrale e nelle sindromi del dolore cronico.

INNOVAZIONE

Gli effetti collaterali sono inevitabili per gli analgesici tradizionali utilizzati nel periodo perioperatorio. Ciò è particolarmente cruciale per l'anestesia cardiaca che è stata a lungo basata su oppiacei e l'anestesia regionale per la chirurgia del cuore aperto è meno ben sviluppata. È quindi indispensabile cercare analgesici alternativi, con effetti collaterali minimi, che facilitano la risparmio di oppioidi e migliorano la qualità del recupero per i pazienti chirurgici cardiaci. Il dolore cronico è comune nella chirurgia cardiaca. I dati locali nel nostro centro hanno suggerito che l'incidenza del 30-40% di CPSP a 3 mesi dopo l'intervento chirurgico. Non ci sono stati interventi efficaci per la prevenzione del CPSP. Poiché il dolore postoperatorio acuto è uno dei fattori di rischio significativi e modificabili per CPSP, il controllo del dolore soddisfacente è indispensabile per i pazienti chirurgici cardiaci. Le letterature in crescita hanno suggerito che i pazienti chirurgici sono ad aumentato rischio di uso cronico degli oppioidi. Bilanciare la gestione del dolore acuto postoperatorio e l'uso persistente da oppiacei a seguito di un intervento chirurgico è stato impegnativo per i medici. L'uso di analgesici alternativi, con effetti collaterali minimi, per ottenere risparmio di oppioidi nella fase perioperatoria è quindi una domanda di ricerca importante. La taurina e il butirrato sono attualmente formulati commercialmente come integratori orali e quindi possono essere facilmente somministrati come premedicazione e come parte dell'analgesia multimodale perioperatoriamente. Nonostante la forte fondazione scientifica a supporto del potenziale analgesico del butirrato e della taurina negli studi sugli animali, non esistono dati umani di alta qualità. La taurina è attualmente sintetizzata commercialmente in una forma pura (quindi anche adatta ai vegani), generalmente considerata sicura ed economica (<US $ 1 per grammo). Il butirrato è disponibile in commercio (anche vegano-friendly) come formulazione microincapsulata per evitare l'ingestione precoce nel tratto digestivo superiore, con conseguente trattamento più mirato nell'intestino più distale. Il butirrato è sicuro e ben tollerato. La lamentela più comunemente riportata è l'odore e il gusto spiacevoli, ma questi vengono eliminati nelle formulazioni incapsulate. La dose giornaliera appropriata di butirrato di sodio per la gestione del CPSP non è stata stabilita. È stata segnalata una dose giornaliera di un massimo di 4 grammi al giorno in pazienti con malattia di Crohn.

Mentre la taurina riduce l'eccitabilità neuronale e l'infiammazione nel sistema nervoso centrale, il butirrato può ridurre l'infiammazione sistemica e mitigare la segnalazione del dolore periferico. Il sinergismo del butirrato e della taurina potrebbe offrire meccanismi distinti ma complementari per affrontare i componenti periferici e centrali del dolore. Entrambi i composti sono convenienti, disponibili in commercio e sicuri. Il loro potenziale per ridurre l'uso di oppiacei si allinea con obiettivi moderni di recupero migliorato dopo l'intervento (ERA), minimizzando gli effetti collaterali e migliorando la soddisfazione del paziente. Inoltre, l'uso della progettazione di prova ottimizzata bayesiana consente modifiche adattive, efficienza delle risorse e conclusioni solide dall'analisi provvisoria.

Studio obiettivi e ipotesi

Miriamo a valutare l'effetto della taurina e del butirrato rispetto alle cure standard sul CPSP nei pazienti sottoposti a chirurgia cardiaca. Ipotizziamo che la supplementazione perioperatoria di taurina e butirrato ridurrà il CPSP, migliorerà la qualità del recupero e il controllo del dolore con il risparmio perioperatorio, la riduzione del punteggio del dolore e la riduzione degli effetti collaterali legati agli oppioidi.

Metodi e analisi

Popolazione e progettazione di studio Questo è un studio in doppio cieco progettato da un centesimo di fase II, randomizzato, controllato con placebo, condotto in doppio cieco presso il Prince of Wales Hospital, un ospedale terziario di Hong Kong. Dopo aver ottenuto il consenso informato scritto, i partecipanti saranno assegnati casualmente a ricevere una combinazione di taurina/butirrato o capsule dall'aspetto identico il giorno prima dell'intervento e per tre mesi dopo l'intervento chirurgico. Saranno inclusi i pazienti adulti di età pari o superiore a 18 anni, sottoposti a bypass dell'arteria coronarica elettiva (CABG), riparazione/sostituzione della valvola, procedura CABG/valvola combinata o principale procedura aortica tramite sternotomia. I criteri di esclusione comprendono un intervento chirurgico di emergenza, un intervento chirurgico di ripetizione, una storia di dolore cronico o su oppioidi/sedativi cronici, che già prendono taurina o butirrato prima dell'iscrizione, insufficienza renale con un tasso di filtrazione glomerulare stimato <30ml/min, calcolato dalla formula di cockcroft-gault), riaccensione entro 24 ore dopo un intervento chirurgico, per uso intraoprativo di remibilita e inabilità.

Randomizzazione e occultamento

I pazienti sono assegnati in modo casuale a taurina/butirrato combinati o capsule dall'aspetto identico disegnando buste in sequenza, codificate, sigillate, opache, ciascuna contenente il tipo di assegnazione di intervento o placebo. Le buste sigillate per la randomizzazione sono preparate da una terza parte che non ha preso ulteriori parte nello studio. Gli investigatori dello studio, il team di cure primarie e i partecipanti sono mascherati agli incarichi di gruppo. Ciò si ottiene utilizzando un placebo indistinguibile (un prodotto proprietario di ColorCon chiamato StarCap - una miscela di capsule pregelatinizzate di amido di mais e amido di mais) prodotte da un'azienda farmaceutica indipendente nell'Australia occidentale.

Anestesia e interventi

1. Gruppo interventistico (combinazione di taurina e butirrato): 4G di taurina più 4,8 g di butirrato di sodio verrà somministrato per via orale dopo l'iscrizione il giorno prima dell'intervento chirurgico, e poi quindi ogni giorno per tre mesi dopo l'intervento chirurgico. Questa dose di butirrato è scelta per massimizzare qualsiasi effetto terapeutico nel dolore postoperatorio. È stato riferito che il butirrato è sicuro a questa dose per un periodo prolungato di 8 settimane. La dose di taurina è considerata sicura secondo l'autorità europea per la sicurezza alimentare ed è stata utilizzata in precedenti studi perioperatori umani. Uno studio farmacocinetico umano ha dimostrato che dopo aver preso la taurina 4G (32 mmol) per via orale, i livelli di taurina plasmatica hanno raggiunto un livello di picco di 86 mg/L (o 0,7 mmol/L) a 1,5 ore, superando il livello fisiologico del plasma di taurina (0,01-0,1 mmol/L), che è necessario per esercitarsi.
2. Gruppo placebo: le capsule di placebo indistinguibili saranno somministrate per via orale dopo l'iscrizione il giorno prima dell'intervento, seguito dalla somministrazione quotidiana per tre mesi dopo l'intervento chirurgico. Sia la taurina, il butirrato che le capsule di placebo indistinguibili sono di colore bianco.

Risultato primario Il risultato primario è l'incidenza del dolore post -chirurgico cronico a 3 mesi. Il dolore post -chirurgico cronico è una diagnosi clinica basata sulla storia, definita come dolore che persiste per almeno tre mesi dopo l'intervento chirurgico che non era presente prima dell'intervento chirurgico o che avevano caratteristiche diverse e vengono escluse altre possibili cause di dolore.

I risultati secondari di follow-up a lungo termine verranno eseguiti attraverso interviste faccia a faccia o telefoniche a 1, 3, 6 e 12 mesi dopo l'intervento chirurgico. I partecipanti hanno riferito che il CPSP sarà ulteriormente valutato sulla gravità e sull'impatto del dolore cronico in base alle raccomandazioni da parte dell'immpact, tra cui la scala di interferenza del dolore McGill a forma di breve forma (SF-MPQ-2), la scala di interferenza di Breve Pain Inventory (BPI) e la versione cinese del dolore neuropatico questionario (NPQ).

I risultati secondari includono il questionario sulla qualità del recupero (QOR-15) a 72 ore dopo l'estubazione. La qualità del recupero è raccomandata per il comfort del paziente dopo l'intervento chirurgico ed è una misura di esito altamente valida e affidabile centrata sul paziente. Scala di valutazione numerica (NRS) Punti di dolore a riposo e durante il movimento misurati a 12, 24, 48 e 72 ore dopo l'estubazione; Requisiti di morfina postoperatoria nei punti temporali di cui sopra; Il tempo per il primo salvataggio di morfina (in pochi minuti); Consumo di oppioidi intraoperatori (convertito in equivalenza sulla morfina); durata della ventilazione meccanica; durata del soggiorno in terapia intensiva e ospedale; effetti collaterali associati a oppioidi come nausea postoperatoria e vomito (PONV); Giorni in vita ea casa al giorno 90 (DAAH-90); Infezioni del sito chirurgico entro 30 giorni; Gli analgesici orali usano alle dimissioni ospedaliere e 1, 3, 6 e 12 mesi dopo l'intervento chirurgico; e dolore cronico misurato con SF-MPQ-2, BPI e NPQ a 1, 3, 6 e 12 mesi dopo l'intervento chirurgico.

Campionamento del sangue

I modelli animali hanno suggerito una correlazione positiva della concentrazione sierica di butirrato sulla funzione delle cellule T per i pazienti con carcinoma reattivo al trattamento nell'intervallo di 0,1-0,2 MCG/mL e una relazione inversa di una simile concentrazione sierica nella risposta al trattamento nei pazienti schizofrenici. Tuttavia, il livello plasmatico richiesto per l'analgesia nell'uomo non è stato ancora stabilito. Per garantire che i farmaci di studio raggiungano una concentrazione plasmatica clinicamente significativa dopo l'assorbimento intestinale e il primo passaggio epatico, i campioni di sangue verranno raccolti entro 72 ore dopo l'intervento chirurgico per analizzare i livelli di taurina e butirrato.

Poiché l'infiammazione postoperatoria raggiunge il picco a 12-24 ore e diminuisce alla normalità a 48-72 ore in assenza di complicanze, i campioni di sangue entro 72 ore dopo l'intervento chirurgico verranno raccolti per l'analisi proteomica. Integrando i dati proteomici con variabili cliniche perioperatorie, possono essere identificati i predittori per il dolore post -chirurgico cronico e fattori modificabili che influenzano gli esiti del dolore.

Controllo di conformità

La conformità ai farmaci verrà controllata tramite campionamento del sangue e tampone rettale. I livelli plasmatici di taurina e butirrato saranno misurati al basale dopo aver preso il consenso informato e a 1 e 3 mesi dopo l'intervento chirurgico. Allo stesso modo, il tampone rettale per il livello di butirrato e taurina sarà misurato nello stesso tempo. Il tampone rettale viene eseguito dall'infermiera di ricerca. Poiché le capsule del farmaco di studio verranno tutte somministrate ai partecipanti prima della dimissione ospedaliera post-chirurgica, il numero di capsule rimanenti verrà conteggiato durante le visite di follow-up per verificare la conformità.

Analisi statistica

Lo studio adotta un quadro bayesiano per valutare l'efficacia di una nuova combinazione di butirrato e taurina nel ridurre l'incidenza di CPSP a 3 mesi. Una dimensione del campione di 180 pazienti (90 per braccio) basata sulla simulazione bayesiana (Dipartimento di Biostatistica, MD Anderson Cancer Center dell'Università del Texas, https://biostatistics.mdanderson.org/shinyapps/rbop2/) Indica una potenza dell'87,0% per rilevare una riduzione assoluta del rischio dell'incidenza del dolore cronico del 20% (da una base del 30% al 10%). La riduzione del rischio assoluto clinicamente significativo nel CPSP è fissata al 6%. Se non fosse dimostrata la non-FUTILITÀ in questo studio di fase II, fornirà dati di base per informare la ricerca futura per la dimostrazione sulla superiorità.

Considerando un abbandono del 20%, la dimensione complessiva del campione viene aumentata a 216 pazienti (108 per braccio). Verranno condotte analisi intermedie in cieco ad ogni 72 pazienti randomizzati fino a quando la dimensione del campione target 216 non sarà randomizzata. Le condizioni per fermare la superiorità e l'inutilità sono le seguenti:

• Fermarsi per l'efficacia: se la probabilità posteriore di una riduzione clinicamente significativa del CPSP (≥6%) supera il 95%, lo studio si fermerà e la combinazione di butirrato e taurina sarà considerata efficace.
• L'arresto per l'inutilità: se la probabilità posteriore di ottenere una significativa riduzione dell'incidenza di CPSP è inferiore al 5%, lo studio si fermerà e l'intervento sarà considerato inefficace. Una non-FUTILITÀ dimostrata può fornire dati di base per informare i futuri studi su larga scala con un potere adeguato per dimostrare la superiorità.
• Continuando alla fase successiva: se la probabilità posteriore si trova tra il 5% e il 95%, lo studio procederà alla prossima analisi intermedia e verranno reclutati altri 66 pazienti (33 per gruppo).

Analisi delle probabilità posteriori

In ogni fase, la probabilità posteriore di ottenere una riduzione ≥6% dell'incidenza di CPSP sarà calcolata usando il modello gerarchico bayesiano come descritto sopra. La distribuzione posteriore della dimensione dell'effetto sarà riassunta da:

• La media posteriore e intervalli credibili al 95% per la riduzione dell'incidenza di CPSP
• La probabilità posteriore di raggiungere la differenza minima clinicamente importante prevista (MCID) del 6%.

I risultati continui verranno analizzati utilizzando modelli gerarchici bayesiani e riportati come media (deviazione standard) o mediana (intervallo interquartile) come appropriato dopo aver verificato la normalità usando il test di Shapiro-Wilk. I risultati categorici verranno confrontati con il test chi-quadro. Verranno condotti modelli di equazioni di stima generalizzata (GEE) per valutare gli effetti del tempo dell'analgesia tra il gruppo. SPSS 27.0 (IBM Corp, Armonk, NY) viene utilizzato per le analisi dei dati e Stata V.14 (Stata, College Station, Texas, USA) viene utilizzato per condurre GEE con una distribuzione gaussiana, funzione di link per identità, correlazione scambiabile con una robusta errore standard (SE). Il livello di significatività sarà impostato a P <0,05 senza adeguarsi per confronti multipli.