Trametinib und Navitoclax bei der Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenen oder metastasierten soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen eine histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose einer KRAS- oder NRAS-Mutation-positiven Malignität haben, die metastasiert oder nicht resezierbar ist und für die es keine standardmäßigen Heilmaßnahmen gibt oder die nicht mehr wirksam sind; Patienten müssen aktivierende Mutationen aufweisen, die die Codons 12, 13, 61 oder 146 betreffen, wie in einem Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA)-zertifizierten Labor bestimmt, um für diese Studie in Frage zu kommen
• Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung nach Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) haben, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension genau gemessen werden kann (längster zu erfassender Durchmesser für nicht nodale Läsionen und kurze Achse für nodale Läsionen). als >= 20 mm bei Röntgen-Thorax oder als >= 10 mm bei CT-Scan, MRT oder Tasterzirkeln bei klinischer Untersuchung
• Die Teilnehmer müssen mindestens eine Linie einer vorherigen systemischen Chemotherapie erhalten haben und müssen eine dokumentierte radiologische Progression oder Unverträglichkeit dieser Therapie erfahren haben
• Paarweise Biopsien vor und nach der Behandlung sind für alle Patienten in Teil 1 und die ersten 15 Patienten in Teil 2 erforderlich; Teilnehmer müssen verfügbares archiviertes Tumorgewebe haben (mindestens 20 ungefärbte Objektträger); wenn kein Archivgewebe verfügbar ist oder kein Tumorgewebe gefunden wird, ist eine frische Biopsie erforderlich; wenn bei einem Patienten eine Tumorbiopsie durchgeführt wird, sind mit Zustimmung des Hauptprüfarztes (PI) weniger als 20 ungefärbte Schnitte akzeptabel; Biopsien werden bei einem bestimmten Patienten nur durchgeführt, wenn sie aufgrund der Krankheitsherde und anderer gleichzeitig auftretender Erkrankungen als nicht mit einem unannehmbaren Risiko behaftet erachtet werden

• Alter >= 18 Jahre

  • Da derzeit keine Dosierungs- oder Nebenwirkungsdaten zur Anwendung von Trametinib in Kombination mit Navitoclax bei Patienten unter 18 Jahren verfügbar sind, werden Kinder von dieser Studie ausgeschlossen, kommen aber für zukünftige pädiatrische Studien in Frage
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1
• Lebenserwartung von mehr als 3 Monaten
• Kann oral verabreichte Medikamente schlucken und zurückhalten und hat keine klinisch signifikanten gastrointestinalen Anomalien, die die Absorption verändern könnten, wie z. B. Malabsorptionssyndrom oder größere Resektion des Magens oder Darms
• Alle behandlungsbedingten Toxizitäten müssen zum Zeitpunkt der Einschreibung Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4 (CTCAE v 4) Grad =< 1 (außer Alopezie) sein; diese Anforderung, zu =< Grad 1 zurückzukehren, gilt nicht für Endokrinopathien im Zusammenhang mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren (z. Thyreoiditis, Hypophysitis usw.), die eine Hormonersatztherapie erfordern, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Levothyroxin, Cortisol und Testosteron; CTCAE v5.0 wird ab dem 1. April 2018 verwendet
• Leukozyten >= 3.000/μl
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1.200/μl (Patienten können mit hämatopoetischen Wachstumsfaktoren behandelt werden, um dieses Niveau zu erreichen oder aufrechtzuerhalten)
• Hämoglobin >= 9 g/dl
• Blutplättchen >= 100 x 10^9/L
• Albumin >= 2,5 g/dl
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) (Patienten mit Gilbert-Syndrom können Serumbilirubin > 1,5 x ULN haben)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) = < 2,5 x institutioneller ULN
• Serum-Kreatinin =< 1,5 mg/dl ODER berechnete Kreatinin-Clearance (Cockcroft-Gault-Formel) >= 50 ml/min ODER 24-Stunden-Urin-Kreatinin-Clearance >= 50 ml/min
• Prothrombinzeit (PT)/international normalisiertes Verhältnis (INR) und partielle Thromboplastinzeit (PTT) = < 1,2 x institutionelle ULN
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion >= institutionelle Untergrenze des Normalwerts (LLN) durch Echokardiogramm (ECHO) oder Multi-Gating-Akquisitionsscan (MUGA)

• Die Auswirkungen von Trametinib und Navitoclax auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter vor Beginn der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und bis zu 4 Monate einer adäquaten Empfängnisverhütung mit einer der unten aufgeführten Methoden zustimmen nach Abschluss der Therapie

  • Vollständige Abstinenz vom Geschlechtsverkehr (mindestens ein vollständiger Menstruationszyklus vor der Verabreichung des Studienmedikaments)
  • Vasektomiertes männliches Subjekt oder vasektomierter Partner weiblicher Subjekte
  • Hormonelle Kontrazeptiva (oral, parenteral, transdermal oder Vaginalring) für mindestens 3 Monate vor der Verabreichung des Studienmedikaments; Wenn die Patientin derzeit ein hormonelles Verhütungsmittel anwendet, sollte sie während dieser Studie und für 1 Monat nach Abschluss der Studie auch eine Barrieremethode anwenden
  • Intrauterinpessar (IUP)
  • Doppelbarrieremethode: Kondom für den Mann plus Diaphragma oder Vaginalkappe mit Spermizid (Verhütungsschwamm, Gelees oder Cremes)
  • Männer mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter müssen entweder eine vorherige Vasektomie hatten oder einer wirksamen Empfängnisverhütung zustimmen; Darüber hinaus müssen männliche Probanden (einschließlich derjenigen, die Vasektomie erhalten haben), deren Partner schwanger sind oder schwanger sein könnten, zustimmen, für die Dauer der Studie und für 4 Monate nach Abschluss der Therapie Kondome zu verwenden
• Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Behandlung ein negativer Serum-Schwangerschaftstest vorliegen; Frauen gelten als nicht gebärfähig, wenn sie chirurgisch steril (bilaterale Ovarektomie oder Hysterektomie) und/oder postmenopausal (mindestens 12 Monate amenorrhoisch) sind; Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren; die potenzielle Gefahr für den Fötus sollte dem Patienten und dem Partner (falls zutreffend) erklärt werden
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien:

• Geschichte einer anderen Malignität; Ausnahme: Patienten, die seit 3 ​​Jahren krankheitsfrei sind, oder Patienten mit vollständig reseziertem Nicht-Melanom-Hautkrebs in der Anamnese oder einem Carcinoma in situ und/oder Patienten mit indolenten Zweitmalignomen sind förderfähig; Wenden Sie sich an den medizinischen Monitor des Cancer Therapy Evaluation Program (CTEP), wenn Sie sich nicht sicher sind, ob Zweitmalignome die oben genannten Anforderungen erfüllen
• Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung oder Pneumonitis
• Jede größere Operation, ausgedehnte Strahlentherapie (> 15 Behandlungstage), Chemotherapie mit verzögerter Toxizität, biologische Therapie oder Immuntherapie innerhalb von 21 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung und/oder tägliche oder wöchentliche Chemotherapie ohne die Möglichkeit einer verzögerten Toxizität innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
• Verwendung anderer Prüfpräparate innerhalb von 28 Tagen (oder fünf Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Wert kürzer ist; mit einem Minimum von 14 Tagen nach der letzten Dosis) vor der ersten Dosis des/der Studienmedikament(e) und während der Studie
• Patienten mit bekannten Hirnmetastasen sollten von dieser klinischen Studie ausgeschlossen werden, da sie eine schlechte Prognose haben und häufig eine fortschreitende neurologische Dysfunktion entwickeln, die die Bewertung von neurologischen und anderen unerwünschten Ereignissen verfälschen würde; Ausnahme: Patienten mit Hirnmetastasen werden zur Studie zugelassen, wenn sie klinisch kontrollierte neurologische Symptome aufweisen, definiert als chirurgische Exzision und/oder Strahlentherapie, gefolgt von 21 Tagen stabiler neurologischer Funktion und ohne Anzeichen einer Krankheitsprogression des Zentralnervensystems (ZNS), wie festgestellt durch CT oder MRT innerhalb von 21 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
• Haben Sie eine bekannte sofortige oder verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion oder Idiosynkrasie auf Arzneimittel, die chemisch mit Trametinib oder Hilfsstoffen oder mit Dimethylsulfoxid (DMSO) verwandt sind, oder auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Navitoclax

• Aktuelle Verwendung eines verbotenen Medikaments; Folgende Medikamente oder nicht-medikamentöse Therapien sind verboten:

  • Andere Krebstherapie während der Studienbehandlung; (Hinweis: Megestrol [Megace] ist als Appetitanreger erlaubt)
  • Eine gleichzeitige Behandlung mit Bisphosphonaten ist zulässig; die Behandlung muss jedoch vor der ersten Dosis der Studientherapie begonnen werden; Die prophylaktische Anwendung von Bisphosphonaten bei Patienten ohne Knochenerkrankung ist nicht zulässig, außer zur Behandlung von Osteoporose
  • Da Zusammensetzung, Pharmakokinetik (PK) und Metabolismus vieler pflanzlicher Präparate unbekannt sind, ist die gleichzeitige Anwendung aller pflanzlichen Präparate während der Studie verboten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Johanniskraut, Kava, Ephedra [ma huang] , Ginkgo Biloba, Dehydroepiandrosteron [DHEA], Yohimbe, Sägepalme oder Ginseng)
  • Aufgrund der zu erwartenden dosislimitierenden Toxizität einer Thrombozytopenie sind die folgenden Begleitmedikationen während der Verabreichung von Navitoclax nicht erlaubt: Warfarin, Clopidogrel (Plavix), Ibuprofen, Tirofiban (Aggrastat) und andere Antikoagulanzien, Medikamente oder pflanzliche Präparate, die die Thrombozytenfunktion beeinflussen ausgeschlossen, mit Ausnahme von niedrig dosierten Antikoagulanzien (wie Heparin), die verwendet werden, um die Durchgängigkeit eines zentralen intravenösen Katheters aufrechtzuerhalten; Aspirin ist innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Navitoclax-Dosis oder während der Navitoclax-Verabreichung nicht erlaubt; Patienten, die zuvor eine Aspirin-Therapie zur Thromboseprävention erhalten haben, können jedoch eine niedrige Aspirin-Dosis (d. h. maximal 100 mg QD) wieder aufnehmen, wenn die Thrombozytenzahlen über 6 Wochen der Navitoclax-Verabreichung stabil sind (>= 50.000/mm^3); Alle Entscheidungen bezüglich der Behandlung mit Aspirin werden vom Prüfarzt in Zusammenarbeit mit dem medizinischen Monitor getroffen

• Präklinische Studien weisen darauf hin, dass Navitoclax durch CYP3A4 metabolisiert wird, ein mäßiger Inhibitor von CYP2C8 und ein starker Inhibitor von CYP2C9 ist; daher ist Vorsicht geboten, wenn Navitoclax gleichzeitig mit CYP2C8- und CYP2C9-Substraten verabreicht wird; übliche CYP2C8-Substrate umfassen Paclitaxel, Statine und Glitazone, wohingegen CYP2C9-Substrate Phenytoin und Warfarin umfassen; Wenn möglich, sollten die Prüfärzte auf alternative Medikamente umstellen oder die Patienten engmaschig überwachen (insbesondere im Fall von Medikamenten mit einem engen therapeutischen Fenster wie Warfarin; die Anwendung von Warfarin ist während der Studie ausdrücklich verboten); CYP3A-Inhibitoren wie Ketoconazol und Clarithromycin sind 7 Tage vor der ersten Navitoclax-Dosis oder während der Navitoclax-Gabe nicht erlaubt

  • Da sich die Listen dieser Agenten ständig ändern, ist es wichtig, regelmäßig eine häufig aktualisierte Liste zu konsultieren; medizinische Referenztexte wie die Physicians' Desk Reference können diese Informationen ebenfalls enthalten; Im Rahmen des Verfahrens zur Einschreibung/Einwilligung nach Aufklärung wird der Patient über das Risiko von Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen und darüber beraten, was zu tun ist, wenn neue Medikamente verschrieben werden müssen oder wenn der Patient ein neues rezeptfreies Arzneimittel in Betracht zieht pflanzliches Produkt
  • Patientenanweisungen und Informationen zu möglichen Arzneimittelwechselwirkungen werden allen Patienten bei der Aufnahme in diese Studie ausgehändigt
• Anamnese oder aktuelle Hinweise/Risiko eines retinalen Venenverschlusses (RVO)

• Anamnese oder Nachweis eines kardiovaskulären Risikos, einschließlich eines der folgenden:

  • Auswurffraktion des linken Ventrikels (LVEF) < LLN
  • Ein QT-Intervall, korrigiert für die Herzfrequenz unter Verwendung der Bazett-Formel QTcB >= 480 ms
  • Anamnese oder Nachweis aktueller klinisch signifikanter unkontrollierter Arrhythmien (Ausnahme: Patienten mit kontrolliertem Vorhofflimmern > 30 Tage vor der Einschreibung sind förderfähig)
  • Vorgeschichte akuter Koronarsyndrome (einschließlich Myokardinfarkt und instabiler Angina pectoris), Koronarangioplastie oder Stent innerhalb von 6 Monaten vor Randomisierung
  • Vorgeschichte oder Nachweis einer aktuellen dekompensierten Herzinsuffizienz >= Klasse II gemäß der Definition des funktionellen Klassifizierungssystems der New York Heart Association (NYHA).
  • Therapierefraktäre Hypertonie, definiert als ein Blutdruck von > 140 mmHg systolisch und/oder > 90 mmHg diastolisch, der nicht durch eine antihypertensive Therapie kontrolliert werden kann
  • Bekannte Herzmetastasen
  • Patienten mit intrakardialen Defibrillatoren
• Bekannte Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV) (Patienten mit chronischer oder ausgeheilter HBV- und HCV-Infektion sind geeignet); Patienten mit dem humanen Immunschwächevirus (HIV) sind nicht geeignet, wenn sie antiretrovirale Medikamente einnehmen
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Das Subjekt hat eine zugrunde liegende Erkrankung, die es für Blutungen prädisponiert, oder zeigt derzeit Anzeichen einer klinisch signifikanten Blutung
• Der Proband hat innerhalb von 1 Jahr vor der ersten Dosis des Studienmedikaments eine jüngere Vorgeschichte von nicht chemotherapieinduzierten thrombozytopeniebedingten Blutungen
• Das Subjekt hat eine signifikante Vorgeschichte von Herz-Kreislauf-Erkrankungen (z. B. Myokardinfarkt [MI], thrombotisches oder thromboembolisches Ereignis in den letzten 6 Monaten)
• Schwangere oder stillende Mütter; Reproduktionsstudien an Tieren wurden mit Trametinib oder Navitoclax nicht durchgeführt; Daher darf das Studienmedikament nicht an schwangere Frauen oder stillende Mütter verabreicht werden