Trametinib e Navitoclax nel trattamento di pazienti con tumori solidi avanzati o metastatici

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere una diagnosi confermata istologicamente o citologicamente di tumore maligno positivo alla mutazione KRAS o NRAS che sia metastatico o non resecabile e per il quale le misure curative standard non esistono o non sono più efficaci; i pazienti devono avere mutazioni attivanti che interessano i codoni 12, 13, 61 o 146 come determinato in un laboratorio certificato CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments) per essere idonei per questo studio
• I pazienti devono avere una malattia misurabile secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST), definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare per le lesioni non linfonodali e asse corto per le lesioni linfonodali) come >= 20 mm mediante radiografia del torace o come >= 10 mm con TAC, risonanza magnetica o calibri mediante esame clinico
• I partecipanti devono aver ricevuto almeno una linea di chemioterapia sistemica precedente e devono aver avuto progressione radiografica documentata o intolleranza a questa terapia
• Le biopsie accoppiate pre-trattamento e post-trattamento sono necessarie per tutti i pazienti della Parte 1 e per i primi 15 pazienti della Parte 2; i partecipanti devono disporre di tessuto tumorale d'archivio disponibile (almeno 20 vetrini non colorati); se il tessuto d'archivio non è disponibile o si scopre che non contiene tessuto tumorale, è necessaria una nuova biopsia; se un paziente sta avendo una biopsia tumorale, sono accettabili meno di 20 vetrini non colorati con l'approvazione del ricercatore principale (PI); le biopsie verranno eseguite in un determinato paziente solo se non si ritiene che comportino un rischio inaccettabile in base ai siti della malattia e ad altre condizioni mediche concomitanti

• Età >= 18 anni

  • Poiché non sono attualmente disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso di trametinib in combinazione con navitoclax in pazienti di età < 18 anni, i bambini sono esclusi da questo studio, ma saranno idonei per futuri studi pediatrici
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1
• Aspettativa di vita superiore a 3 mesi
• In grado di deglutire e trattenere i farmaci somministrati per via orale e non presenta alcuna anomalia gastrointestinale clinicamente significativa che possa alterare l'assorbimento come la sindrome da malassorbimento o la resezione maggiore dello stomaco o dell'intestino
• Tutte le tossicità correlate al trattamento precedente devono essere di grado Common Terminology Criteria for Adverse Events versione 4 (CTCAE v 4) = < 1 (tranne l'alopecia) al momento dell'arruolamento; questo requisito per tornare a =< grado 1 non si applica alle endocrinopatie correlate agli inibitori del checkpoint immunitario (ad es. tiroidite, ipofisite, ecc.) che richiedono una terapia ormonale sostitutiva inclusi, ma non limitati a, levotiroxina, cortisolo e testosterone; CTCAE v5.0 sarà utilizzato a partire dal 1° aprile 2018
• Leucociti >= 3.000/mcL
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1.200/mcL (i soggetti possono essere trattati con fattori di crescita ematopoietici per raggiungere o mantenere questo livello)
• Emoglobina >= 9 g/dL
• Piastrine >= 100 x 10^9/L
• Albumina >= 2,5 g/dL
• Bilirubina totale = < 1,5 x limite superiore della norma istituzionale (ULN) (i pazienti con sindrome di Gilbert possono avere bilirubina sierica > 1,5 x ULN)
• Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) =< 2,5 x ULN istituzionale
• Creatinina sierica =< 1,5 mg/dL OPPURE clearance della creatinina calcolata (formula di Cockcroft-Gault) >= 50 mL/min OPPURE clearance della creatinina nelle urine delle 24 ore >= 50 mL/min
• Tempo di protrombina (PT)/rapporto normalizzato internazionale (INR) e tempo di tromboplastina parziale (PTT) =< 1,2 x ULN istituzionale
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra >= limite inferiore istituzionale della norma (LLN) mediante ecocardiogramma (ECHO) o scansione di acquisizione multi gated (MUGA)

• Gli effetti di trametinib e navitoclax sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo, le donne in età fertile e gli uomini con una partner femminile in età fertile devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione utilizzando uno dei metodi elencati di seguito prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e fino a 4 mesi dopo il completamento della terapia

  • Astinenza totale dai rapporti sessuali (minimo un ciclo mestruale completo prima della somministrazione del farmaco in studio)
  • Soggetto maschio vasectomizzato o partner vasectomizzato di soggetti femmine
  • Contraccettivi ormonali (orali, parenterali, transdermici o anello vaginale) per almeno 3 mesi prima della somministrazione del farmaco in studio; se il soggetto sta attualmente utilizzando un contraccettivo ormonale, dovrebbe utilizzare anche un metodo di barriera durante questo studio e per 1 mese dopo il completamento dello studio
  • Dispositivo intrauterino (IUD)
  • Metodo a doppia barriera: preservativo maschile più diaframma o cappuccio vaginale con spermicida (spugna contraccettiva, gelatine o creme)
  • Gli uomini con una partner femminile in età fertile devono aver subito una precedente vasectomia o aver accettato di utilizzare una contraccezione efficace; inoltre, i soggetti di sesso maschile (compresi quelli sottoposti a vasectomizzazione) le cui partner sono in stato di gravidanza o potrebbero esserlo devono accettare di utilizzare il preservativo per la durata dello studio e per 4 mesi dopo il completamento della terapia
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento; le donne saranno considerate non fertili se chirurgicamente sterili (ooforectomia bilaterale o isterectomia) e/o in post-menopausa (amenorreica da almeno 12 mesi); se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante; il potenziale rischio per il feto deve essere spiegato al paziente e al partner (se applicabile)
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• Storia di un altro tumore maligno; eccezione: sono ammissibili i pazienti che sono stati liberi da malattia per 3 anni, o pazienti con una storia di cancro della pelle non melanoma completamente resecato o qualsiasi carcinoma in situ e/o pazienti con seconde neoplasie indolenti, sono ammissibili; consultare il monitor medico del programma di valutazione della terapia del cancro (CTEP) se non si è sicuri che le seconde neoplasie soddisfino i requisiti sopra specificati
• Storia di malattia polmonare interstiziale o polmonite
• Qualsiasi intervento chirurgico importante, radioterapia estesa (> 15 giorni di trattamento), chemioterapia con tossicità ritardata, terapia biologica o immunoterapia entro 21 giorni prima della prima dose del trattamento in studio e/o chemioterapia giornaliera o settimanale senza potenziale tossicità ritardata entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio
• Uso di altri farmaci sperimentali entro 28 giorni (o cinque emivite, a seconda di quale sia più breve; con un minimo di 14 giorni dall'ultima dose) prima della prima dose del farmaco in studio e durante lo studio
• I pazienti con metastasi cerebrali note dovrebbero essere esclusi da questo studio clinico a causa della loro prognosi infausta e perché spesso sviluppano una disfunzione neurologica progressiva che confonderebbe la valutazione degli eventi neurologici e di altri eventi avversi; eccezione: i pazienti con metastasi cerebrali saranno ammessi allo studio se presentano sintomi neurologici clinicamente controllati, definiti come escissione chirurgica e/o radioterapia seguita da 21 giorni di funzione neurologica stabile e nessuna evidenza di progressione della malattia del sistema nervoso centrale (SNC) come determinato mediante TC o RM entro 21 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio
• Avere una nota reazione di ipersensibilità immediata o ritardata o idiosincrasia a farmaci chimicamente correlati a trametinib o eccipienti o a dimetilsolfossido (DMSO) o a composti di composizione chimica o biologica simile a navitoclax

• Uso corrente di un farmaco proibito; sono vietati i seguenti farmaci o terapie non farmacologiche:

  • Altre terapie antitumorali durante il trattamento in studio; (nota: megestrol [Megace] se usato come stimolante dell'appetito è consentito)
  • È consentito il trattamento concomitante con bifosfonati; tuttavia, il trattamento deve essere iniziato prima della prima dose della terapia in studio; non è consentito l'uso profilattico di bifosfonati in pazienti senza patologie ossee, ad eccezione del trattamento dell'osteoporosi
  • Poiché la composizione, la farmacocinetica (PK) e il metabolismo di molti integratori a base di erbe sono sconosciuti, durante lo studio è vietato l'uso concomitante di tutti gli integratori a base di erbe (inclusi, ma non limitati a, erba di San Giovanni, kava, efedra [ma huang] , ginkgo biloba, deidroepiandrosterone [DHEA], yohimbe, saw palmetto o ginseng)
  • A causa della prevista tossicità dose-limitante della trombocitopenia, i seguenti farmaci concomitanti non sono consentiti durante la somministrazione di navitoclax: warfarin, clopidogrel (plavix), ibuprofene, tirofiban (aggrastat) e altri anticoagulanti, farmaci o integratori a base di erbe che influenzano la funzione piastrinica sono escluso, ad eccezione dei farmaci anticoagulanti a basso dosaggio (come l'eparina) che vengono utilizzati per mantenere la pervietà di un catetere centrale endovenoso; l'aspirina non sarà consentita nei 7 giorni precedenti la prima dose di navitoclax o durante la somministrazione di navitoclax; tuttavia, i soggetti che hanno ricevuto in precedenza una terapia con aspirina per la prevenzione della trombosi possono riprendere una dose bassa (cioè, massimo 100 mg QD) di aspirina se la conta piastrinica è stabile (>= 50.000/mm^3) per 6 settimane di somministrazione di navitoclax; tutte le decisioni relative al trattamento con la terapia con aspirina saranno determinate dallo sperimentatore in collaborazione con il monitor medico

• Studi preclinici indicano che navitoclax è metabolizzato dal CYP3A4, è un moderato inibitore del CYP2C8 ed è un forte inibitore del CYP2C9; pertanto, si deve usare cautela quando si somministra navitoclax in concomitanza con substrati del CYP2C8 e del CYP2C9; substrati comuni del CYP2C8 includono paclitaxel, statine e glitazoni, mentre substrati del CYP2C9 includono fenitoina e warfarin; quando possibile, i ricercatori dovrebbero passare a farmaci alternativi o monitorare attentamente i pazienti (in particolare nel caso di farmaci che hanno una finestra terapeutica ristretta come il warfarin; l'uso del warfarin è specificamente vietato durante lo studio); Gli inibitori del CYP3A come ketoconazolo e claritromicina non sono consentiti 7 giorni prima della prima dose di navitoclax o durante la somministrazione di navitoclax

  • Poiché gli elenchi di questi agenti sono in continua evoluzione, è importante consultare regolarmente un elenco aggiornato di frequente; anche i testi di riferimento medico come il Physicians' Desk Reference possono fornire queste informazioni; come parte delle procedure di arruolamento/consenso informato, il paziente verrà informato sul rischio di interazioni con altri agenti e su cosa fare se è necessario prescrivere nuovi farmaci o se il paziente sta prendendo in considerazione un nuovo farmaco da banco o prodotto erboristico
  • Le istruzioni per i pazienti e le informazioni sulle possibili interazioni farmacologiche saranno fornite a tutti i pazienti al momento dell'arruolamento in questo studio
• Anamnesi o evidenza attuale/rischio di occlusione venosa retinica (RVO)

• Anamnesi o evidenza di rischio cardiovascolare incluso uno dei seguenti:

  • Frazione di eiezione del ventricolo sinistro (LVEF) < LLN
  • Un intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca utilizzando la formula di Bazett QTcB >= 480 msec
  • Anamnesi o evidenza di aritmie non controllate clinicamente significative in corso (eccezione: i pazienti con fibrillazione atriale controllata per> 30 giorni prima dell'arruolamento sono ammissibili)
  • Storia di sindromi coronariche acute (inclusi infarto del miocardio e angina instabile), angioplastica coronarica o impianto di stent entro 6 mesi prima della randomizzazione
  • Anamnesi o evidenza di insufficienza cardiaca congestizia in corso >= di classe II come definita dal sistema di classificazione funzionale della New York Heart Association (NYHA)
  • Ipertensione refrattaria al trattamento definita come pressione arteriosa sistolica > 140 mmHg e/o diastolica > 90 mmHg che non può essere controllata dalla terapia antipertensiva
  • Metastasi cardiache note
  • Pazienti con defibrillatori intracardiaci
• Infezione nota da virus dell'epatite B (HBV) o da virus dell'epatite C (HCV) (sono idonei i pazienti con infezione da HBV e HCV cronica o guarita); i pazienti con virus dell'immunodeficienza umana (HIV) non sono ammissibili se in trattamento con farmaci antiretrovirali
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezioni in corso o attive, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Il soggetto ha una condizione sottostante che lo predispone al sanguinamento o attualmente mostra segni di sanguinamento clinicamente significativo
• Il soggetto ha una storia recente di sanguinamento associato a trombocitopenia non indotto dalla chemioterapia entro 1 anno prima della prima dose del farmaco in studio
• Il soggetto ha una storia significativa di malattie cardiovascolari (ad esempio, infarto del miocardio [IM], evento trombotico o tromboembolico negli ultimi 6 mesi)
• Donne incinte o che allattano; non sono stati condotti studi sulla riproduzione animale con trametinib o navitoclax; pertanto, il farmaco oggetto dello studio non deve essere somministrato a donne in gravidanza o che allattano