Kombinationschemotherapie, biologische Therapie und Knochenmarktransplantation bei der Behandlung von Patienten mit akuter myeloischer Leukämie

ZIELE:

• Vergleichen Sie Remissionsrate, Remissionsdauer, Überleben, Toxizität und unterstützende Pflegeanforderungen im Zusammenhang mit einer Induktionschemotherapie mit Cytarabin, Daunorubicin und Etoposid vs. Mitoxantron, Cytarabin und Etoposid bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie.
• Bewerten Sie die Unterstützung durch Filgrastim (G-CSF) in der Erholungsphase nach dem ersten Induktionskurs in Bezug auf Remissionsrate, Gründe für das Versagen, hämatologische Regeneration, fieberhafte Zwischenfälle, Bedarf an unterstützender Pflege und Gesamtüberleben bei diesen Patienten.
• Vergleichen Sie 4 vs. 5 Zyklen der Gesamtbehandlung, entweder mit Chemotherapie oder Knochenmarktransplantation (KMT) als letztem Kurs, in Bezug auf Remissionsdauer, Rückfallrate, krankheitsfreie Mortalität und Gesamtüberleben bei diesen Patienten.
• Vergleichen Sie die allogene oder autologe KMT mit der konventionellen Chemotherapie in Bezug auf Remissionsdauer, Schubrate, krankheitsfreie Mortalität und Gesamtüberleben bei diesen Patienten.
• Bewerten Sie die prognostische Bedeutung von Blut- und Knochenmarkmorphologie, Zytogenetik, Molekulargenetik und Immunphänotyp, die bei der Diagnose, bei der zweiten Randomisierung und beim Rückfall beurteilt wurden.

ÜBERBLICK: Dies ist eine randomisierte Studie. Die Patienten werden nach Zentrum, Alter (15–29 vs. 30–39 vs. 40–49 vs. 50–59), Leistungsstatus und Krankheitsstatus (de novo vs. sekundär) stratifiziert. Patienten, die für die zweite Randomisierung in Frage kommen, werden auch nach erster Randomisierungsbehandlung (Arm I vs. II) und prognostischer Risikogruppe (gut vs. Standard) stratifiziert.

Ursprüngliche erste Randomisierung (abgeschlossen am 11.1998): Patienten werden randomisiert einem von 2 Induktionsbehandlungsarmen zugeteilt.

• Arm I: Während Kurs 1 erhalten die Patienten Cytarabin i.v. alle 12 Stunden an den Tagen 1–10, Daunorubicin i.v. an den Tagen 1, 3 und 5 und Etoposid i.v. über 1 Stunde an den Tagen 1–5. Die Patienten werden weiter randomisiert, um entweder Filgrastim (G-CSF) oder Placebo subkutan (SQ) zu erhalten, beginnend am Tag 18 und fortgesetzt bis 2 Tage, nachdem sich die Blutwerte erholt haben (G-CSF-Randomisierung abgeschlossen am 15.08.2000). Während Kurs 2 erhalten die Patienten Daunorubicin und Etoposid wie in Kurs 1 und Cytarabin i.v. alle 12 Stunden an den Tagen 1–8, jedoch kein G-CSF oder Placebo, es sei denn, es werden periphere Blutstammzellen (PBSC) entnommen.
• Arm II: Während Kurs 1 erhalten die Patienten an den Tagen 1, 3 und 5 Mitoxantron IV und Cytarabin, Etoposid und G-CSF oder Placebo wie in Kurs 1 von Arm I. Während Kurs 2 erhalten die Patienten Mitoxantron und Etoposid wie in Kurs 1 von Arm II, Cytarabin wie in Kurs 2 von Arm I, aber kein G-CSF oder Placebo, es sei denn, PBSC werden geerntet.

Patienten, die nach Kurs 1 ein schlechtes prognostisches Risiko haben oder nach Kurs 2 keine vollständige Remission (CR) erreichen, werden aus dieser Studie genommen und sollten in die MRC-Refraktär-/Rückfallstudie aufgenommen werden. Patienten, die nach Kurs 1 eine CR erreichen, gehen nach Abschluss von Kurs 2 in die Erntephase über. Patienten, die nach Kurs 2 eine CR erreichen, fahren mit der Postinduktions-Chemotherapie-Phase fort. Neue erste Randomisierung (eröffnet ab 12/1998): Patienten werden randomisiert einem von 2 Induktionsbehandlungsarmen zugeteilt.

• Arm I: Während Kurs 1 erhalten die Patienten Daunorubicin i.v. an den Tagen 1, 3 und 5 und eine niedrigere Dosis Cytarabin i.v. alle 12 Stunden und Thioguanin i.v. alle 12 Stunden an den Tagen 1-10. In Kurs 2 erhalten die Patienten eine Behandlung wie in Kurs 1, jedoch mit Cytarabin und Thioguanin an den Tagen 1–8.
• Arm II: Während der Zyklen 1 und 2 erhalten die Patienten eine Behandlung wie in Arm I, jedoch mit einer höheren Cytarabin-Dosis.

Beide Arme können weiter randomisiert werden, um 60 Tage lang kein Tretinoin oder Tretinoin zu erhalten. Akute prophylaktische Untergruppen werden nicht randomisiert und alle erhalten Tretinoin.

• Postinduktions-Chemotherapie: Die Patienten erhalten Amsacrin i.v. über 1 Stunde, Cytarabin i.v. kontinuierlich und Etoposid i.v. über 1 Stunde an den Tagen 1-5.
• Entnahme: Patienten, die einen HLA-passenden Geschwisterspender haben, werden einer allogenen Knochenmarktransplantation (KMT) unterzogen, andernfalls ist eine autologe KMT geplant. PBSC können auch geerntet werden. Patienten, die sich einer Entnahme von PBSC unterziehen, erhalten auch G-CSF an den Tagen 18–30 der Induktion und den Tagen 13–25 der Postinduktion.

• Zweite Randomisierung: Die Patienten werden in 1 von 4 Konsolidierungsbehandlungsgruppen randomisiert. Patienten mit gutem Risiko werden randomisiert Arm II oder IV zugewiesen. Patienten mit Standardrisiko, für die eine BMT als unangemessen erachtet wird, werden randomisiert Arm II oder IV zugeteilt, und Patienten, für die eine BMT als angemessen erachtet wird, werden randomisiert Arm I oder III zugeteilt. Patienten, für die insgesamt 4 Therapiezyklen bevorzugt werden, werden randomisiert Arm I oder II zugeteilt, und Patienten, für die insgesamt 5 Therapiezyklen bevorzugt werden, werden randomisiert Arm III oder IV zugeteilt.

  • Arm I: Sechs bis acht Wochen nach Abschluss der Induktion erhalten die Patienten einen vierten Therapiezyklus bestehend aus Cyclophosphamid IV über 1 Stunde für 2 Tage, 24 Stunden später gefolgt von einer Ganzkörperbestrahlung (TBI) für 4 Tage und 24 Stunden später durch Reinfusion von Knochenmark. Die Patienten erhalten täglich für 3-5 Tage vor dem SHT eine Schädelbestrahlung.
  • Arm II: Die Patienten erhalten eine vierte Behandlung, bestehend aus Mitoxantron IV an den Tagen 1-5 und Cytarabin IV über 2 Stunden alle 12 Stunden an den Tagen 1-3.
  • Arm III: Die Patienten erhalten eine vierte Kur bestehend aus Idarubicin IV an den Tagen 1 und 2, Cytarabin wie in Arm II und Etoposid IV über 1 Stunde an den Tagen 1-3 und dann eine fünfte Kur bestehend aus Schädelbestrahlung, TBI und BMT wie im Arm I.
  • Arm IV: Die Patienten erhalten einen 4. Kurs bestehend aus Idarubicin, Cytarabin und Etoposid wie in Arm III und dann einen 5. Kurs bestehend aus Mitoxantron und Cytarabin wie in Arm II.
  • PBSC-Unterstützung: Optionale PBSC werden nach Abschluss von Kurs 4 (Arm I oder II) oder Kurs 5 (Arm III oder IV) reinfundiert, beginnend frühestens 24 Stunden nach Abschluss der BMT.
  • ZNS-Therapie: Die Patienten erhalten Cytarabin intrathekal zum Zeitpunkt der diagnostischen Lumbalpunktion, dann 3 Tage die Woche, bis sich die Liquor cerebrospinalis klärt, und dann alle 2 Wochen bis zum Abschluss der Konsolidierung.

PROJEKTE ZUSAMMENFASSUNG: Für diese Studie werden über einen Zeitraum von 5 Jahren mindestens 2.000 Patienten aufgenommen.