Klinische Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Givinostat bei ambulanten Patienten mit Becker-Muskeldystrophie

Experimental: Givinostat

Givinostat-Suspension zum Einnehmen (10 mg/ml) zweimal täglich im nüchternen Zustand

Arzneimittel: Givinostat

Suspension von Givinostat (10 mg/ml)

Andere Namen:

• ITF2357

Placebo-Komparator: Placebo

Placebo-Suspension zum Einnehmen (10 mg/ml) zweimal täglich im nüchternen Zustand

Arzneimittel: Placebo

Suspension, die Givinostat nachahmt

Andere Namen:

• Placebo-Vergleich: Placebo

Mittlere Veränderung der Gesamtfibrose (%) vom Ausgangswert bis zum Besuch 11 auf der logarithmischen Skala, Vergleich der Histologie von Muskelbiopsien

Die primäre Wirksamkeitsbewertung war die mittlere Gesamtfibrose (%) auf der logarithmischen Skala, die durch histologische Untersuchung von Bizepsmuskelbiopsien zu zwei Zeitpunkten (zu Studienbeginn und bei Besuch 11) ermittelt wurde. Insbesondere wurden bei den Patienten zwei Muskelbiopsien aus dem Bizeps-Brachialis durchgeführt: die erste vor Beginn der Studienbehandlung (Besuch 2, Baseline) und die zweite am Ende der Behandlung (Besuch 11). Für jeden Patienten wurde der Prozentsatz der Gesamtfibrose als Protokoll des kleinsten Quadratmittelwerts der verfügbaren Felder bei jeder Auswertung berechnet.

Mittlere Änderung des Fettanteils von Vastus lateralis und Soleus vom Ausgangswert bis zum Besuch 11

Die Auswertung erfolgte durch einen Vergleich der Magnetresonanzspektroskopie (MRS) vor und nach 12-monatiger Behandlung mit Givinostat im Vergleich zu Placebo. Bitte beachten Sie, dass die Statistikdaten als logarithmischer Mittelwert der kleinsten Quadrate (IC 95 %) für den Musculus soleus ausgedrückt werden und als Mittelwert der kleinsten Quadrate (IC 95 %) zurücktransformiert auf die Originalskala für den Musculus soleus.

Mittlere Änderung des Fettanteils der Muskeln der unteren Extremitäten vom Ausgangswert bis zum Besuch 11

Die Auswertung erfolgte durch einen Vergleich der Dixon-Magnetresonanztomographie (MRT) vor und nach 12-monatiger Behandlung mit Givinostat im Vergleich zu Placebo.

Die untersuchten Muskeln der unteren Extremitäten waren: ganzer Oberschenkel, Quadrizeps, medialer Oberschenkel, hintere Oberschenkelmuskulatur, Trizepsmuskeln und Beckengürtel. Bitte beachten Sie, dass statistische Daten wie folgt ausgedrückt werden: Kleinstes quadratisches Mittel (95 % KI) für den gesamten Oberschenkel, den Quadrizeps, die hintere Oberschenkelmuskulatur, die Trizepssurae und den Beckengürtel; während als Log-Least-Square-Means (95 %-KI) für den medialen Oberschenkel.

Mittlere Änderung der Querschnittsfläche (CSA) vom Ausgangswert bis zum Besuch 11 in cm2 der Muskeln der unteren Extremitäten

Die Auswertung erfolgte durch einen Vergleich der Dixon-MRT-Befunde vor und nach 12-monatiger Behandlung mit Givinostat im Vergleich zu Placebo.

Die Dixon-Technik bietet bei zahlreichen Anwendungen zur Beurteilung von Erkrankungen des Bewegungsapparates Vorteile. Es ermöglicht eine robustere Fettunterdrückung als andere Sequenzen und kann in Kombination mit mehreren verschiedenen Sequenzen (GRE und SE) und unter Verwendung unterschiedlicher Gewichtungen (T1, T2 oder Protonendichte) verwendet werden.

Die untersuchten Muskeln der unteren Extremitäten waren: ganzer Oberschenkel, Quadrizeps, medialer Oberschenkel, hintere Oberschenkelmuskulatur, Trizepsmuskeln und Beckengürtel (die Daten wurden als kleinster quadratischer Mittelwert angegeben).

Mittlere Veränderung vom Ausgangswert bis zum Besuch 11 im kontraktilen Bereich der Muskeln der unteren Extremitäten (MRT)

Es wird eine Zusammenfassung der mittleren Veränderung im kontraktilen Bereich der Muskeln der unteren Extremitäten im Vergleich der MRT-Befunde vor und nach 12-monatiger Behandlung im ITT-Satz berichtet. Die betrachteten Muskeln der unteren Extremitäten sind die gleichen wie bei Ergebnis 3. Bitte beachten Sie, dass die statistischen Daten als kleinste quadratische Mittelwerte (95 %-KI) ausgedrückt werden, mit Ausnahme der Oberschenkelmuskulatur, die als logarithmische kleinste quadratische Mittelwerte ausgedrückt werden.

Mittlere Änderung der Biopsie-Histologieparameter vom Ausgangswert bis zum Besuch 11: CSA nach Typ (I- oder II-Fasern), Gesamt-CSA

Es wird eine Zusammenfassung der mittleren Änderung der Querschnittsfläche (CSA) nach Typ nach 12-monatiger Behandlung im ITT-Satz angegeben. Bitte beachten Sie, dass deskriptive Statistikdaten als logarithmischer Mittelwert der kleinsten Quadrate (95 %-KI) für CSA-Fasern vom Typ I und als Mittelwert der kleinsten Quadrate (95 %-KI) für CSA-Fasern vom Typ II und Gesamt-CSA ausgedrückt werden.

Mittlere prozentuale Änderung vom Ausgangswert bis zum Besuch 11 für die folgenden histologischen Parameter: Fasern mit Kernzentralisierungen (%), Gesamtzahl der Fasern (%), regenerative Fasern (%).

Die Bewertung histologischer Parameter wie Fasern mit Kernzentralisierungen (%), Gesamtzahl der Fasern (%) und regenerative Fasern (%) wurde im Vergleich zu Muskelbiopsien nach 12-monatiger Behandlung mit Givinostat durchgeführt. Bitte beachten Sie, dass deskriptive Statistikdaten als logarithmischer Mittelwert der kleinsten Quadrate für regenerative Fasern (%) und Gesamtzahl der Fasern (Folien I) ausgedrückt werden, während sie als Mittelwert der kleinsten Quadrate für Fasern mit Kernzentralisierung (%) und Gesamtzahl der Fasern ausgedrückt werden (Folien II und III).

Mittlere prozentuale Änderung vom Ausgangswert bis zum Besuch 11 für den Biopsiehistologieparameter MFA (%)

Die Auswertung histologischer Parameter wie der Muskelfaserfläche [MFA] (%) wurde im Vergleich zu Muskelbiopsien nach 12-monatiger Behandlung mit Givinostat durchgeführt. Der MFA-Anteil wurde aus Biopsien unter Verwendung des Mittelwerts der verfügbaren Felder bestimmt. Bitte beachten Sie, dass deskriptive Statistikdaten als kleinster Quadratmittelwert ausgedrückt werden.

Mittlere prozentuale Änderung der Biopsie-Histologieparameter vom Ausgangswert bis zum Besuch 11 Fettgewebe (%)

Die Bewertung histologischer Parameter wie Fettgewebe (%) wurde im Vergleich zu Muskelbiopsien nach 12-monatiger Behandlung mit Givinostat durchgeführt. Bitte beachten Sie, dass deskriptive Statistikdaten als logarithmischer Mittelwert der kleinsten Quadrate ausgedrückt werden.

Mittlere Veränderung von der Grundlinie bis zum Besuch 11 in anderen histologischen Strukturen

Die Untersuchung anderer histologischer Strukturen wie nekrotischer Zellen, Gefäße und anderer im mikroskopischen Bereich vorhandener nichtbindegewebiger Gewebe erfolgte durch Vergleich von Muskelbiopsien nach 12-monatiger Behandlung mit Givinostat. Der Wert wird als % im Vergleich zum arithmetischen Mittel der beiden im selben Western Blot vorhandenen positiven Kontrollbanden (d. h. gesunde Probanden) angezeigt. Bitte beachten Sie, dass deskriptive Statistikdaten als logarithmischer Mittelwert der kleinsten Quadrate ausgedrückt werden.

Mittlere Änderung der Motorfunktionsmessung (MFM, ausgedrückt als logarithmischer kleinster Quadratmittelwert) vom Ausgangswert bis zum Besuch 11

Die Auswertung erfolgte anhand der MFM32-Skala, einem Instrument für neuromuskuläre Erkrankungen, das auf alle Schweregrade der Erkrankung anwendbar ist. Es wurde hinsichtlich Reproduzierbarkeit, Konstruktvalidität und gleichzeitiger Validität validiert. Es besteht aus 32 Items (Aufgaben), die in drei Dimensionen eingeteilt sind: D1, Stehen und Transfers; D2, axiale und proximale Motorkapazität; und D3, distale motorische Kapazität. Jedes Item wird auf einer vierstufigen Likert-Skala bewertet. Die allgemeine Bewertung wird wie folgt gemessen: 0, kann die Aufgabe nicht starten oder die Ausgangsposition nicht halten; 1, führt die Aufgabe teilweise aus; 2. führt die Aufgabe mit Ausgleichsbewegungen aus (Haltung der Position über einen unzureichenden Zeitraum, Langsamkeit, unkontrollierte Bewegungen usw.); und 3. führt die Aufgabe vollständig und „normal“ aus, wobei die Bewegung kontrolliert, beherrscht, geleitet und mit konstanter Geschwindigkeit ausgeführt wird. Der Gesamtscore reicht von 0 (schwere Funktionsbeeinträchtigung) bis 100 (keine Funktionsbeeinträchtigung).

Mittlere Änderung vom Ausgangswert bis zum Besuch 11 im Zeitfunktionstest (TFT): Zeit zum Gehen/Laufen von 10 Metern

Die TFT wird anhand von drei verschiedenen Parametern bewertet, darunter die Zeit zum Gehen/Laufen von 10 m. Der Test wurde je nach Wunsch des Patienten mit oder ohne Orthesen durchgeführt. Er/sie wurde nicht gebeten zu laufen, sondern so schnell wie möglich an der Ziellinie anzukommen und ihm die Wahl zu lassen, wie er/sie dies tun wollte. Der Gutachter ging aus Sicherheitsgründen neben dem Patienten her, konnte ihm jedoch in keiner Weise helfen. Die Geh-/Laufgeschwindigkeit wurde als 10/Zeit in Sekunden berechnet, die zum Laufen/Gehen von 10 m benötigt wurde. Die Prüfung wurde wie folgt bewertet:

1. Unfähig, selbstständig zu gehen.
2. Kann nicht selbständig gehen, kann aber mit Vollbeinzangen (KAFOs) oder mit Unterstützung einer Person gehen.
3. Hochgradig angepasster, breitbasiger Lordosegang. Die Gehgeschwindigkeit kann nicht erhöht werden.
4. Mäßig angepasster Gang. Kann schneller werden, aber nicht rennen.
5. Kann schneller werden, läuft aber mit einer Doppelstandphase, d. h. er kann nicht beide Füße über den Boden bringen.
6. Läuft und hebt beide Füße vom Boden ab (ohne Doppelstandphase). Je höher die Note, desto besser das Ergebnis.

Mittlere Änderung vom Ausgangswert bis zum Besuch 11 im Zeitfunktionstest (TFT) über die Zeit bis zum Aufstieg von 4 Standardschritten

TFT wird anhand von drei Parametern bewertet, von denen einer „Zeit zum Erklimmen von 4 Standardstufen“ ist.

Der Patient wurde gebeten, mit den Armen an den Seiten am Fuß der Treppe zu stehen. Beim „Los“-Signal musste er/sie so schnell und sicher wie möglich die Treppe hinaufgehen (bei Bedarf unter Verwendung von Handläufen), bis er/sie eine aufrechte Position auf der obersten Stufe erreichte. Die Treppensteiggeschwindigkeit wurde als 4/Zeit in Sekunden berechnet, die zum Besteigen der 4 Standardtreppen benötigt wurde.

Die Bewertung des 4-Stufen-Aufstiegs war:1. Es ist nicht möglich, 4 Stufen hinaufzusteigen.2. Steigt 4 Stufen „Markierungszeit“ (steigt jeweils einen Fuß mit beiden Füßen auf einer Stufe hoch, bevor er zur nächsten Stufe übergeht), wobei er beide Arme an einem oder beiden Handläufen verwendet.3. Steigt 4 Stufen „Markierungszeit“ hinauf (gleiches gilt für „aufwärts“), wobei ein Arm an einem Handlauf verwendet wird.4. Erklimmt 4 Stufen „Markierungszeit“ (gleiches gilt für „aufwärts“), ohne dass ein Handlauf erforderlich ist.5. Steigt 4 Stufen abwechselnd mit den Füßen hinauf, benötigt einen Handlauf zur Unterstützung.6. Steigt 4 Stufen abwechselnd mit den Füßen hinauf, ohne dass eine Stütze am Handlauf erforderlich ist. Je höher die Note, desto besser das Ergebnis.

Mittlere Änderung vom Ausgangswert bis zum Besuch 11 im Zeitfunktionstest über die Zeit bis zum Aufstehen vom Boden

Der Zeitfunktionstest (TFT) wird anhand von drei verschiedenen Parametern bewertet, von denen einer „Zeit zum Aufstehen vom Boden“ war.

Der Patient begann den Test in Rückenlage mit seitlich ausgestreckten Armen und wurde gebeten, so schnell wie möglich aufzustehen. Der Anstieg der Bodengeschwindigkeit wurde als 1/Zeit in Sekunden zum Aufstehen berechnet. Die Benotung war wie folgt:

1. Unfähig zu stehen, selbst wenn man einen Stuhl benutzt.
2. „Assisted Gowers“-Zeichen – erfordert Möbel, die das Aufrichten in eine vollständig aufrechte Haltung unterstützen.
3. Volles Gowers-Zeichen – dreht sich um, steht auf, wobei beide Hände die Beine „hochklettern“, um eine vollständig aufrechte Haltung zu erreichen.
4. Half-Gowers-Zeichen – dreht sich um, steht auf und stützt sich mit einer Hand auf das Bein.
5. Rollt zur Seite und/oder steht mit einer Hand oder beiden Händen auf dem Boden auf, um mit dem Aufstehen zu beginnen, berührt aber nicht die Beine.
6. Steht auf, ohne sich umzudrehen oder die Hände zu benutzen. Je höher die Note, desto besser das Ergebnis.

Änderung der Entfernung vom Ausgangswert zu Besuch 11, durchgeführt über einen 6-minütigen Geh-/Lauftest (6MWT, ausgedrückt als logarithmischer Mittelwert der kleinsten Quadrate)

Beim 6-Minuten-Geh-/Lauftest (6MWT) wurde die in 6 Minuten zurückgelegte Strecke ermittelt. Der 6MWT wurde in Innenräumen auf einem flachen, glatten Weg durchgeführt, der mindestens 30 m lang und 3 m breit war und an jedem Ende einen Kegel hatte, um den der Patient herumlaufen musste. Sechs fortlaufend nummerierte Markierungen wurden verwendet, um die zurückgelegte Distanz pro Minute zu markieren. Fünf Markierungen mit fortlaufenden Buchstaben wurden verwendet, um etwaige Stürze anzuzeigen.

Während des Tests waren zwei Mitarbeiter anwesend; der Physiotherapeut, der dem Patienten Anweisungen gibt, und ein Mitarbeiter, der dem Patienten folgt und ihn ermutigt. Der Patient wurde angewiesen, so schnell er konnte, aber ohne zu rennen, von Kegel zu Kegel zu gehen und jederzeit anhalten und sich ausruhen zu können. Die zurückgelegte Zeit, die nach jeder Minute zurückgelegte Distanz, die Zeit jedes Sturzes und die vor jedem Sturz zurückgelegte Distanz wurden aufgezeichnet.

Eine Zusammenfassung der maximalen Geh-/Laufstrecke von 6 Minuten nach 12-monatiger Behandlung wird in Minuten angegeben.

Prozentsatz der Patienten mit einer Verschlechterung von < 10 % im 6MWT nach 12-monatiger Behandlung.

Prozentsatz der Patienten mit einer Verschlechterung im 6-Minuten-Gehtest um < 10 % nach 12-monatiger Behandlung mit Givinostat im Vergleich zu Placebo-Patienten.

Anzahl der Teilnehmer, die während der Studie ihre Gehfähigkeit verlieren (vom Ausgangswert bis zum 12. Monat)

Prozentsatz der Patienten, die vom Ausgangswert bis zum Ende der Studie (Besuch 11 oder Monat 12) die Gehfähigkeit verloren haben

Prozentsatz der Patienten, die während des 6MWT gestürzt sind

Es wird eine Zusammenfassung der Anzahl der Patienten, die gestürzt sind, und der Anzahl der Stürze während des 6MWT angezeigt.

Mittlere Veränderung der Muskelkraft vom Ausgangswert bis zum Besuch 11, bewertet durch Kniestreckung und Ellenbogenbeugung

Die Auswertung erfolgte anhand der mittleren Streckung des linken und rechten Knies sowie der mittleren Beugung des linken und rechten Ellenbogens unter Verwendung der Hand-Held-Myometrie (HHM). Damit wurde die Muskelkraft des Kniestreckers und des Ellenbogenbeugers nach standardisierten Verfahren gemessen; Von jeder Muskelgruppe auf jeder Seite wurden 3 Messungen aufgezeichnet. Der Mittelwert der 3 Messungen wurde berechnet.

Kniestreckung: Der Patient saß, Becken und Knie befanden sich im 90°-Winkel. Seine/ihre Füße befanden sich über dem Boden und der Oberschenkelknochen befand sich in neutraler Rotation. Er/sie konnte sich an der Bett-/Stuhlkante festhalten und sorgte für zusätzliche Stabilisierung im distalen Drittel des Oberschenkels, knapp oberhalb des Knies. Das HHM wurde auf der Vorderseite des unteren Drittels der Tibia, proximal zum Sprunggelenk, platziert.

Ellenbogenbeugung: Patient liegt auf dem Rücken, Arm an der Seite, Ellenbogen im 90°-Winkel gebeugt, Unterarm in Rückenlage. Das MMH wurde zwischen dem mittleren und distalen Drittel des Unterarms, proximal des Processus styloideus radialis, platziert.

Mittlere Veränderungen der Lebensqualität vom Ausgangswert bis zum Besuch 11 (Lebensqualität, bewertet durch die 36-Punkte-Kurzumfrage [SF36])

Es wird eine Zusammenfassung der Lebensqualität (SF-36, Single Items Short Form Survey) im ITT-Set angezeigt.

Die Lebensqualität (SF-36) wird unter Berücksichtigung folgender Faktoren beurteilt:

• Körperliche Funktionsfähigkeit (PF)
• Rollenphysisch (RP)
• Körperlicher Schmerz (BP)
• Allgemeine Gesundheit (GH)
• Vitalität (VT)
• Soziales Funktionieren (SF)
• Rollenemotional (RE)
• Psychische Gesundheit (MH)
• Zusammenfassung der physischen Komponenten (PCS)
• Zusammenfassung der mentalen Komponenten (MCS) Der SF-36 besteht aus acht skalierten Bewertungen, die die gewichteten Summen der Fragen in ihrem Abschnitt darstellen. Jede Skala wird direkt in eine Skala von 0 bis 100 umgewandelt, wobei davon ausgegangen wird, dass jede Frage das gleiche Gewicht hat. Je niedriger der Wert, desto größer die Behinderung. Der SF-36 ist eine Reihe allgemeiner, kohärenter und einfach zu verwaltender Maßnahmen zur Lebensqualität. Diese Maßnahmen basieren auf der Selbstauskunft des Patienten und werden von Managed-Care-Organisationen häufig zur routinemäßigen Überwachung und Bewertung der Pflegeergebnisse bei erwachsenen Patienten eingesetzt.

Anzahl der Patienten, bei denen vom Ausgangswert bis zum Ende der Studie (EOS) schwere und nicht schwerwiegende TEAEs jeglicher Art auftreten.

Als behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TEAEs) werden solche Ereignisse definiert, deren Beginn nach Beginn der Studienbehandlung liegt. Ein UE ist ein unerwünschtes medizinisches Ereignis nach der Exposition gegenüber einem Arzneimittel, das nicht unbedingt durch dieses Arzneimittel verursacht wird. Eine schwerwiegende UE ist eine Nebenwirkung, die zum Tod führt, lebensbedrohlich ist, einen Krankenhausaufenthalt oder die Verlängerung eines bestehenden Krankenhausaufenthalts erfordert, zu einer dauerhaften oder erheblichen Behinderung oder Arbeitsunfähigkeit führt oder ein Geburtsfehler ist.

Mittlere Veränderung des prozentualen Fettanteils der Muskeln der unteren Extremitäten vom Ausgangswert bis zum Besuch 11 (Log)

Die Auswertung erfolgte durch einen Vergleich der Dixon-Magnetresonanztomographie (MRT) vor und nach 12-monatiger Behandlung mit Givinostat im Vergleich zu Placebo.

Die untersuchten Muskeln der unteren Extremitäten waren: ganzer Oberschenkel, Quadrizeps, medialer Oberschenkel, hintere Oberschenkelmuskulatur, Trizepsmuskeln und Beckengürtel. Bitte beachten Sie, dass statistische Daten wie folgt ausgedrückt werden: Kleinstes quadratisches Mittel (95 % KI) für den gesamten Oberschenkel, den Quadrizeps, die hintere Oberschenkelmuskulatur, die Trizepssurae und den Beckengürtel; während als Log-Least-Square-Means (95 %-KI) für den medialen Oberschenkel.

Mittlere Veränderung vom Ausgangswert bis zum Besuch 11 im kontraktilen Bereich der Muskeln der unteren Extremitäten (MRT) (Log)

Es wird eine Zusammenfassung der mittleren Veränderung im kontraktilen Bereich der Muskeln der unteren Extremitäten im Vergleich der MRT-Befunde vor und nach 12-monatiger Behandlung im ITT-Satz berichtet. Die betrachteten Muskeln der unteren Extremitäten sind die gleichen wie bei Ergebnis 3. Bitte beachten Sie, dass die statistischen Daten als kleinste quadratische Mittelwerte (95 %-KI) ausgedrückt werden, mit Ausnahme der Oberschenkelmuskulatur, die als logarithmische kleinste quadratische Mittelwerte ausgedrückt werden.

Mittlere Änderung der Biopsie-Histologieparameter vom Ausgangswert bis zum Besuch 11: CSA nach Typ (I- oder II-Fasern), Gesamt-CSA (Log)

Es wird eine Zusammenfassung der mittleren Änderung der Querschnittsfläche (CSA) nach Typ nach 12-monatiger Behandlung im ITT-Satz angegeben. Bitte beachten Sie, dass deskriptive Statistikdaten als logarithmischer Mittelwert der kleinsten Quadrate (95 %-KI) für CSA-Fasern vom Typ I und als Mittelwert der kleinsten Quadrate (95 %-KI) für CSA-Fasern vom Typ II und Gesamt-CSA ausgedrückt werden.

Mittlere prozentuale Änderung vom Ausgangswert bis zum Besuch 11 für die folgenden histologischen Parameter: Fasern mit Kernzentralisierungen (%), Gesamtzahl der Fasern (%), regenerative Fasern (%). (Protokoll)

Die Bewertung histologischer Parameter wie Fasern mit Kernzentralisierungen (%), Gesamtzahl der Fasern (%) und regenerative Fasern (%) wurde im Vergleich zu Muskelbiopsien nach 12-monatiger Behandlung mit Givinostat durchgeführt. Bitte beachten Sie, dass deskriptive Statistikdaten als logarithmischer Mittelwert der kleinsten Quadrate für regenerative Fasern (%) und Gesamtzahl der Fasern (Folien I) ausgedrückt werden, während sie als Mittelwert der kleinsten Quadrate für Fasern mit Kernzentralisierung (%) und Gesamtzahl der Fasern ausgedrückt werden (Folien II und III).